Fas 2-studie av poly(ADP-Ribose)-polymerashämmaren E7016 i kombination med temozolomid hos försökspersoner med vildtyps-BRAF steg IV eller icke-operabelt steg III melanom

Inklusionskriterier:

Försökspersoner måste uppfylla alla följande kriterier för att inkluderas i denna studie:

1. Hanar och kvinnor äldre än eller lika med 18 år
2. Frivilligt avtal om att ge skriftligt informerat samtycke och viljan och förmågan att följa alla aspekter av protokollet
3. Förväntad livslängd större än eller lika med 3 månader efter start av E7016
4. Prestandastatus på 0 - 2 på skalan för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Histopatologiskt bekräftad diagnos av melanom med wt BRAF-status (förutom melanom av intraokulärt ursprung) med sjukdomsprogression
6. American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium IV melanom eller inoperabelt steg III melanom

7. Mätbar sjukdom som uppfyller följande kriterier:

   • Minst en lesion som är större än eller lika med 1,0 cm i den längsta diametern för en icke-lymfkörtel eller större än eller lika med 1,5 cm i den korta axeldiametern för en lymfkörtel som är seriellt mätbar enligt RECIST 1.1 med hjälp av datoriserad tomografi/magnetisk resonanstomografi (CT/MRT). Om det bara finns en målskada och det är en icke-lymfkörtel, bör den ha en längsta diameter som är större än eller lika med 1,5 cm.
   • Lesioner som har genomgått extern strålbehandling (EBRT) eller lokoregionala terapier såsom radiofrekvensablation (RF) måste visa tecken på progressiv sjukdom baserad på RECIST 1.1 för att anses vara en målskada.

8. Försökspersoner med hjärnmetastaser kommer att vara berättigade under följande villkor:

   • har genomgått fullständig kirurgisk excision och är mer än 1 månad efter operationen utan röntgenbevis för återfall av sjukdomen i hjärnan eller
   • har genomgått stereotaktisk radiokirurgi (gammaknivsprocedur eller strålbehandling) och är mer än 1 månad efter ingreppet och utan radiografiska tecken på sjukdomsprogression i hjärnan och
   • är asymtomatiska och
   • avbruten kortikosteroidbehandling och/eller antikonvulsiv behandling minst 1 vecka före cykel 1, dag 1
9. Adekvat njurfunktion indikeras av serumkreatinin mindre än 1,5 mg/dL eller beräknat kreatininclearance större än 50 ml/minut per Cockroft Gault-formel

10. Tillräcklig benmärgsreserv:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1500/mm^3 (större än eller lika med 1,5 x 10^3/mL)
    • Trombocyter större än eller lika med 100 000/mm^3 (utan transfusion)
    • Hemoglobin större än eller lika med 10 g/dL (mindre än 10,0 g/dL acceptabelt om det korrigeras av tillväxtfaktor eller transfusion)

11. Tillräcklig leverfunktion:

    • Bilirubin mindre än eller lika med 1,5 x den övre normalgränsen (ULN) förutom okonjugerad hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom
    • Alkaliskt fosfatas, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) mindre än eller lika med 3 gånger ULN (mindre än eller lika med 5 x ULN om patienten har levermetastaser)
12. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) större än 50 % vid ekokardiografi eller MUGA-skanning (multiple-gated acquisition)
13. Kvinnor får inte vara ammande eller gravida vid screening eller baseline (vilket dokumenterats av ett negativt beta-humant koriongonadotropin [B-hCG]-test med en minsta känslighet på 25 IE/L eller motsvarande enheter av B-hCG). En separat baslinjebedömning krävs om ett negativt screeninggraviditetstest erhölls mer än 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet. Alla honor kommer att anses vara i fertil ålder såvida de inte är postmenopausala (amenorroiska i minst 12 månader i följd, i lämplig åldersgrupp och utan annan känd eller misstänkt orsak) eller har steriliserats kirurgiskt (d.v.s. bilateral tubal ligering, totalt hysterektomi eller bilateral ooforektomi, allt med operation minst 1 månad före dosering). Kvinnor i fertil ålder får inte ha haft oskyddat samlag inom 30 dagar innan studiestarten och måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (t.ex. total abstinens, en intrauterin enhet, en dubbelbarriärmetod [som kondom plus diafragma) med spermiedödande medel], ett preventivmedelsimplantat, ett oralt preventivmedel, eller ha en vasektomiserad partner med bekräftad azoospermi) under hela studieperioden och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits. Om patienten för närvarande är abstinent måste försökspersonen gå med på att använda en dubbelbarriärmetod enligt beskrivningen ovan om hon blir sexuellt aktiv under studieperioden eller i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel måste ha tagit en stabil dos av samma hormonella preventivmedel i minst 4 veckor före dosering och måste fortsätta att använda samma preventivmedel under studien och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits.
14. Manliga försökspersoner måste ha genomgått en framgångsrik vasektomi (bekräftad azoospermi) eller så måste de och deras kvinnliga partner uppfylla kriterierna ovan (d.v.s. inte vara i fertil ålder eller utöva mycket effektiv preventivmedel under studieperioden och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits).

Exklusions kriterier:

Försökspersoner med något av följande kommer att exkluderas från denna studie:

1. Patienter med melanom av intraokulärt ursprung
2. Leptomeningeal metastaser eller hjärnmetastaser förutom vad gäller inklusionskriteriet nummer 8
3. Försökspersoner som tar mediciner som antingen är starka CYP-hämmare eller inducerare
4. Försökspersoner med aktiva maligniteter förutom wt BRAF steg IV och ooperbart melanom i stadium III, basal- eller skivepitelcancer i huden, karcinom in situ i livmoderhalsen, adekvat behandlad cancer i stadium I eller II från vilken patienten för närvarande är i fullständig remission, eller annan cancer från vilken patienten har varit sjukdomsfri i 5 år
5. Tidigare behandling med PARP-hämmare
6. Tidigare behandling med regimer innehållande dakarbazin (DTIC) eller TMZ
7. Personer med känd allergi, överkänslighet eller annan kontraindikation mot E7016, TMZ eller DTIC eller någon av de andra komponenterna i formuleringarna
8. Försökspersoner med känd infektion med humant immunbristvirus (HIV), aktiv hepatit B eller C
9. Patienter med aktiva infektioner som kräver specifik anti-infektionsbehandling
10. Försökspersoner som har genomgått ett större kirurgiskt ingrepp (inklusive tumörresektion) inom 4 veckor innan E7016-behandlingen påbörjades
11. Ämnen schemalagda för operation under det planerade förloppet av studien
12. Kemoterapi, strålbehandling eller immunterapi inom 4 veckor innan E7016-behandling påbörjas (6 veckor för mitomycin C eller nitrosoureas) eller något prövningsmedel inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet eller som inte har återhämtat sig (grad 0 eller 1) från någon akut toxicitet relaterad till tidigare anticancerbehandling
13. Förlängning av QT korrigerad, QT-intervallet korrigerat för hjärtfrekvensintervall (QTc) (större än 480 ms)
14. Signifikant kardiovaskulär försämring: historia av kronisk hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II; instabil angina; okontrollerad hypertoni trots optimal behandling, hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet; eller hjärtarytmi som kräver medicinsk behandling
15. Försökspersoner med malabsorptionssyndrom eller något annat tillstånd som kan påverka biotillgängligheten av studieläkemedlet (E7016 eller TMZ)

16. Andra relevanta sjukdomar eller ogynnsamma kliniska tillstånd såsom:

    • Historik med betydande neurologiska (ingen neuropati större än grad 2) eller psykiatriska störningar
    • Betydande icke-neoplastisk leversjukdom (t.ex. cirros, aktiv kronisk hepatit)
    • Betydande icke-neoplastisk njursjukdom
    • Okontrollerad endokrin sjukdom (t.ex. diabetes mellit, hypotyreos eller hypertyreos, binjuresjukdom) d.v.s. som kräver relevanta förändringar i medicinering under den senaste månaden eller sjukhusinläggning under de senaste 3 månaderna
17. Alla andra allvarliga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, kommer att avsevärt öka risken förknippad med försökspersonens deltagande i denna studie
18. Kvinna som är gravid eller ammar