Фаза 2 исследования ингибитора поли(АДФ-рибозы) полимеразы E7016 в комбинации с темозоломидом у субъектов с диким типом BRAF стадии IV или нерезектабельной меланомой стадии III

Критерии включения:

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы быть включенными в это исследование:

1. Мужчины и женщины старше или равные 18 лет
2. Добровольное согласие предоставить письменное информированное согласие, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола
3. Ожидаемая продолжительность жизни больше или равна 3 месяцам после начала приема E7016.
4. Состояние работоспособности от 0 до 2 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
5. Гистопатологически подтвержденный диагноз меланомы со статусом BRAF дикого типа (кроме меланомы внутриглазного происхождения) с прогрессированием заболевания
6. Американский объединенный комитет по раку (AJCC) Меланома стадии IV или нерезектабельная меланома стадии III

7. Поддающееся измерению заболевание, отвечающее следующим критериям:

   • По крайней мере, одно поражение размером больше или равно 1,0 см в наибольшем диаметре для нелимфатического узла или больше или равно 1,5 см в диаметре по короткой оси для лимфатического узла, которое серийно измеряется в соответствии с RECIST 1.1 с использованием компьютеризированного томография/магнитно-резонансная томография (КТ/МРТ). Если есть только одно целевое поражение, и это не лимфатический узел, его самый длинный диаметр должен быть больше или равен 1,5 см.
   • Поражения, подвергшиеся дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) или локо-регионарной терапии, такой как радиочастотная (РЧ) абляция, должны иметь признаки прогрессирующего заболевания на основании RECIST 1.1, чтобы считаться целевым поражением.

8. Субъекты с метастазами в головной мозг будут иметь право на участие в следующих условиях:

   • подверглись полному хирургическому удалению и прошли более 1 месяца после операции без рентгенологических признаков рецидива заболевания в головном мозге или
   • подверглись стереотаксической радиохирургии (процедура гамма-ножа или лучевая терапия) и прошли более 1 месяца после процедуры и без рентгенологических признаков прогрессирования заболевания в головном мозге и
   • протекают бессимптомно и
   • прекращение лечения кортикостероидами и/или противосудорожной терапии по крайней мере за 1 неделю до цикла 1, день 1
9. На адекватную функцию почек указывает уровень креатинина в сыворотке менее 1,5 мг/дл или расчетный клиренс креатинина более 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.

10. Достаточный запас костного мозга:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) больше или равно 1500/мм^3 (больше или равно 1,5 x 10^3/мл)
    • Тромбоциты больше или равны 100 000/мм^3 (без переливания)
    • Гемоглобин больше или равен 10 г/дл (менее 10,0 г/дл допустимо, если его корректируют с помощью фактора роста или переливания крови)

11. Адекватная функция печени:

    • Билирубин меньше или равен 1,5 x верхней границы нормы (ВГН), за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии при синдроме Жильбера
    • Щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) меньше или равно 3-кратному ВГН (меньше или равно 5-кратному ВГН, если у субъекта есть метастазы в печени)
12. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 50 % по данным эхокардиографии или сканирования с множественными воротами (MUGA)
13. Женщины не должны быть кормящими или беременными на момент скрининга или исходного уровня (что подтверждается отрицательным результатом теста на бета-хорионический гонадотропин человека [В-ХГЧ] с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентными единицами В-ХГЧ). Отдельная исходная оценка требуется, если отрицательный скрининг-тест на беременность был получен более чем за 72 часа до приема первой дозы исследуемого препарата. Все женщины будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в постменопаузе (аменорея в течение не менее 12 месяцев подряд, в соответствующей возрастной группе и без другой известной или предполагаемой причины) или не были стерилизованы хирургическим путем (например, двусторонняя перевязка маточных труб, тотальная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия, все с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы). Женщины детородного возраста не должны были вступать в незащищенные половые контакты в течение 30 дней до включения в исследование и должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции (например, полное воздержание, внутриматочная спираль, метод двойного барьера [например, презерватив плюс диафрагма со спермицидом], контрацептивного имплантата, перорального контрацептива или иметь вазэктомированного партнера с подтвержденной азооспермией) в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Если в настоящее время воздерживается, субъект должен согласиться на использование метода двойного барьера, как описано выше, если она станет сексуально активной в течение периода исследования или в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны были принимать стабильную дозу одного и того же гормонального противозачаточного средства в течение как минимум 4 недель до дозирования и должны продолжать использовать тот же самый контрацептив во время исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
14. Субъекты мужского пола должны иметь успешную вазэктомию (подтвержденная азооспермия) или они и их партнерши должны соответствовать вышеуказанным критериям (т. е. не иметь детородного потенциала или практиковать высокоэффективную контрацепцию в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата).

Критерий исключения:

Субъекты с любым из следующих признаков будут исключены из этого исследования:

1. Субъекты с меланомой внутриглазного происхождения
2. Лептоменингиальные метастазы или метастазы в головной мозг, за исключением критерия включения № 8
3. Субъекты, принимающие лекарства, которые являются либо сильными ингибиторами, либо индукторами CYP.
4. Субъекты с активными злокачественными новообразованиями, за исключением BRAF стадии IV дикого типа и нерезектабельной меланомы стадии III, базально- или плоскоклеточного рака кожи, карциномы in situ шейки матки, адекватно леченного рака стадии I или II, от которого субъект в настоящее время находится в полной ремиссии, или любой другой рак, от которого субъект не болел в течение 5 лет
5. Предварительное лечение ингибитором PARP
6. Предшествующее лечение схемами, содержащими дакарбазин (DTIC) или TMZ
7. Субъекты с известной аллергией, гиперчувствительностью или другими противопоказаниями к E7016, TMZ или DTIC или любому другому компоненту составов.
8. Субъекты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), активным гепатитом B или C
9. Субъекты с активными инфекциями, нуждающиеся в специфической противоинфекционной терапии
10. Субъекты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство (включая резекцию опухоли) в течение 4 недель до начала лечения E7016.
11. Субъекты, которым назначена операция в течение предполагаемого курса исследования
12. Химиотерапия, лучевая терапия или иммунотерапия в течение 4 недель до начала лечения E7016 (6 недель для митомицина С или нитрозомочевины) или любого исследуемого агента в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или те, кто не выздоровел (уровень 0 или 1) от любой острой токсичности, связанной с предыдущим противораковым лечением
13. Скорректированное удлинение интервала QT, интервал QT с поправкой на интервал частоты сердечных сокращений (QTc) (более 480 мс)
14. Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); нестабильная стенокардия; неконтролируемая гипертензия, несмотря на оптимальное лечение, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата; или сердечная аритмия, требующая лечения
15. Субъекты с синдромом мальабсорбции или любым другим состоянием, которое может повлиять на биодоступность исследуемого препарата (E7016 или TMZ).

16. Другие соответствующие заболевания или неблагоприятные клинические состояния, такие как:

    • В анамнезе серьезные неврологические (нет невропатии выше 2 степени) или психические расстройства.
    • Значительное неопухолевое заболевание печени (например, цирроз, активный хронический гепатит)
    • Значительное неопухолевое заболевание почек
    • Неконтролируемое эндокринное заболевание (например, сахарный диабет, гипотиреоз или гипертиреоз, нарушение функции надпочечников), т. е. требующее соответствующих изменений в лечении в течение последнего месяца или госпитализации в течение последних 3 месяцев.
17. Любое другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием субъекта в этом исследовании.
18. Женщины, которые беременны или кормят грудью