Estudio de fase 2 del inhibidor de la poli(ADP-ribosa) polimerasa E7016 en combinación con temozolomida en sujetos con melanoma BRAF de tipo salvaje en estadio IV o estadio III no resecable

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser incluidos en este estudio:

1. Hombres y mujeres mayores o iguales a 18 años
2. Acuerdo voluntario para proporcionar consentimiento informado por escrito y la voluntad y capacidad de cumplir con todos los aspectos del protocolo
3. Esperanza de vida mayor o igual a 3 meses después de iniciar E7016
4. Estado funcional de 0 a 2 en la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)
5. Diagnóstico confirmado histopatológicamente de melanoma con estatus BRAF wt (excepto melanoma de origen intraocular) con progresión de la enfermedad
6. Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) Melanoma en estadio IV o melanoma en estadio III irresecable

7. Enfermedad medible que cumple los siguientes criterios:

   • Al menos una lesión mayor o igual a 1,0 cm en el diámetro más largo para un ganglio no linfático o mayor o igual a 1,5 cm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático que es medible en serie de acuerdo con RECIST 1.1 utilizando tomografía/imágenes por resonancia magnética (CT/MRI). Si solo hay una lesión diana y no es un ganglio linfático, debe tener un diámetro mayor mayor o igual a 1,5 cm.
   • Las lesiones que han recibido radioterapia de haz externo (EBRT) o terapias locorregionales como la ablación por radiofrecuencia (RF) deben mostrar evidencia de enfermedad progresiva según RECIST 1.1 para ser consideradas una lesión diana.

8. Los sujetos con metástasis cerebrales serán elegibles bajo las siguientes condiciones:

   • se han sometido a una escisión quirúrgica completa y tienen más de 1 mes después de la cirugía sin evidencia radiográfica de recurrencia de la enfermedad en el cerebro o
   • se han sometido a una cirugía de radio estereotáctica (procedimiento con bisturí gamma o radioterapia) y han pasado más de 1 mes desde el procedimiento y sin evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad en el cerebro y
   • son asintomáticos y
   • interrumpió el tratamiento con corticosteroides y/o la terapia anticonvulsiva al menos 1 semana antes del ciclo 1, día 1
9. Función renal adecuada indicada por creatinina sérica inferior a 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina calculado superior a 50 ml/minuto según la fórmula de Cockroft Gault

10. Reserva adecuada de médula ósea:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior o igual a 1500/mm^3 (superior o igual a 1,5 x 10^3/mL)
    • Plaquetas mayores o iguales a 100.000/mm^3 (sin transfusión)
    • Hemoglobina mayor o igual a 10 g/dL (menos de 10,0 g/dL aceptable si se corrige con factor de crecimiento o transfusión)

11. Función hepática adecuada:

    • Bilirrubina inferior o igual a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), excepto en la hiperbilirrubinemia no conjugada del síndrome de Gilbert
    • Fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) menor o igual a 3 veces el ULN (menor o igual a 5 x ULN si el sujeto tiene metástasis hepáticas)
12. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) superior al 50 % en la ecocardiografía o en la exploración de adquisición con puerta múltiple (MUGA)
13. Las mujeres no deben estar lactando ni embarazadas al momento de la selección o al inicio (según lo documentado por una prueba de gonadotropina coriónica humana beta [B-hCG] negativa con una sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de B-hCG). Se requiere una evaluación inicial separada si se obtuvo una prueba de detección de embarazo negativa más de 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se considerará que todas las mujeres están en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas (amenorreica durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad apropiado y sin otra causa conocida o sospechada) o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, total histerectomía u ooforectomía bilateral, todas con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación). Las mujeres en edad fértil no deben haber tenido relaciones sexuales sin protección dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (por ejemplo, abstinencia total, un dispositivo intrauterino, un método de doble barrera [como condón más diafragma con espermicida], un implante anticonceptivo, un anticonceptivo oral o tener una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada) durante todo el período del estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Si actualmente está abstinente, el sujeto debe aceptar usar un método de doble barrera como se describe anteriormente si se vuelve sexualmente activa durante el período de estudio o durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben haber recibido una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la dosificación y deben continuar usando el mismo anticonceptivo durante el estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
14. Los sujetos masculinos deben haberse sometido a una vasectomía exitosa (azoospermia confirmada) o ellos y sus parejas femeninas deben cumplir con los criterios anteriores (es decir, no en edad fértil o practicando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio).

Criterio de exclusión:

Los sujetos con cualquiera de los siguientes serán excluidos de este estudio:

1. Sujetos con melanoma de origen intraocular
2. Metástasis leptomeníngea o metástasis cerebral excepto en cuanto al criterio de inclusión número 8
3. Sujetos que toman medicamentos que son fuertes inhibidores o inductores de CYP
4. Sujetos con neoplasias malignas activas, excepto BRAF wt en estadio IV y melanoma irresecable en estadio III, carcinoma de células basales o escamosas de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del cual el sujeto se encuentra actualmente en remisión completa, o cualquier otro cáncer del que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante 5 años
5. Tratamiento previo con un inhibidor de PARP
6. Tratamiento previo con regímenes que contienen dacarbazina (DTIC) o TMZ
7. Sujetos con alergia conocida, hipersensibilidad u otra contraindicación a E7016, TMZ o DTIC o cualquiera de los otros componentes de las formulaciones
8. Sujetos con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocida, hepatitis B o C activa
9. Sujetos con infecciones activas que requieren tratamiento antiinfeccioso específico
10. Sujetos que se hayan sometido a un procedimiento quirúrgico mayor (incluida la resección del tumor) en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con E7016
11. Sujetos programados para cirugía durante el curso proyectado del estudio
12. Quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento con E7016 (6 semanas para mitomicina C o nitrosoureas) o cualquier agente en investigación dentro de los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio o que no se hayan recuperado (Grado 0 o 1) de cualquier toxicidad aguda relacionada con el tratamiento anticancerígeno previo
13. Prolongación de QT corregida, el intervalo QT corregido para el intervalo de frecuencia cardíaca (QTc) (superior a 480 ms)
14. Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA); angina inestable; hipertensión no controlada a pesar del tratamiento óptimo, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; o arritmia cardíaca que requiere tratamiento médico
15. Sujetos con síndrome de malabsorción o cualquier otra afección que pueda afectar la biodisponibilidad del fármaco del estudio (E7016 o TMZ)

16. Otras enfermedades relevantes o condiciones clínicas adversas tales como:

    • Antecedentes de trastornos neurológicos significativos (sin neuropatía superior al grado 2) o psiquiátricos
    • Enfermedad hepática no neoplásica importante (p. ej., cirrosis, hepatitis crónica activa)
    • Enfermedad renal no neoplásica significativa
    • Enfermedad endocrina no controlada (p. ej., diabetes melitis, hipotiroidismo o hipertiroidismo, trastorno suprarrenal), es decir, que requiere cambios relevantes en la medicación en el último mes o ingreso hospitalario en los últimos 3 meses
17. Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del sujeto en este estudio.
18. Mujeres que están embarazadas o amamantando