Estudo de Fase 2 do Inibidor da Poli(ADP-Ribose) Polimerase E7016 em Combinação com Temozolomida em Indivíduos com Melanoma BRAF de Tipo Selvagem Estágio IV ou Melanoma Irressecável de Estágio III

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios para serem incluídos neste estudo:

1. Homens e mulheres maiores ou iguais a 18 anos
2. Acordo voluntário para fornecer consentimento informado por escrito e disposição e capacidade de cumprir todos os aspectos do protocolo
3. Expectativa de vida maior ou igual a 3 meses após o início do E7016
4. Status de desempenho de 0 a 2 na escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
5. Diagnóstico histopatologicamente confirmado de melanoma com status BRAF wt (exceto melanoma de origem intraocular) com progressão da doença
6. Melanoma de estágio IV do American Joint Committee on Cancer (AJCC) ou melanoma de estágio III irressecável

7. Doença mensurável que atende aos seguintes critérios:

   • Pelo menos uma lesão maior ou igual a 1,0 cm no diâmetro mais longo para um linfonodo não linfático ou maior ou igual a 1,5 cm no diâmetro do eixo curto para um linfonodo que seja mensurável em série de acordo com RECIST 1.1 usando computadorizado tomografia/ressonância magnética (TC/MRI). Se houver apenas uma lesão-alvo e for um linfonodo não linfático, ela deve ter um diâmetro maior ou igual a 1,5 cm.
   • As lesões que receberam radioterapia de feixe externo (EBRT) ou terapias loco-regionais, como ablação por radiofrequência (RF), devem mostrar evidência de doença progressiva com base no RECIST 1.1 para serem consideradas uma lesão-alvo.

8. Indivíduos com metástases cerebrais serão elegíveis nas seguintes condições:

   • tenham sido submetidos a excisão cirúrgica completa e tenham mais de 1 mês de pós-operatório sem evidência radiográfica de recorrência da doença no cérebro ou
   • foram submetidos a radiocirurgia estereotáxica (procedimento de faca gama ou radioterapia) e estão mais de 1 mês após o procedimento e sem evidência radiográfica de progressão da doença no cérebro e
   • são assintomáticos e
   • descontinuou o tratamento com corticosteroides e/ou terapia anticonvulsiva pelo menos 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1
9. Função renal adequada indicada por creatinina sérica inferior a 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina calculada superior a 50 mL/minuto de acordo com a fórmula Cockroft Gault

10. Reserva de medula óssea adequada:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1500/mm^3 (maior ou igual a 1,5 x 10^3/mL)
    • Plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mm^3 (sem transfusão)
    • Hemoglobina maior ou igual a 10 g/dL (menos de 10,0 g/dL aceitável se corrigido por fator de crescimento ou transfusão)

11. Função hepática adequada:

    • Bilirrubina menor ou igual a 1,5 x o limite superior do normal (LSN), exceto para hiperbilirrubinemia não conjugada da síndrome de Gilbert
    • Fosfatase alcalina, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 3 vezes LSN (menor ou igual a 5 x LSN se o indivíduo tiver metástases hepáticas)
12. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) superior a 50% na ecocardiografia ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
13. As mulheres não devem estar amamentando ou grávidas na triagem ou no início do estudo (conforme documentado por um teste negativo de beta-gonadotrofina coriônica humana [B-hCG] com uma sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de B-hCG). Uma avaliação inicial separada é necessária se um teste de triagem de gravidez negativo foi obtido mais de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Todas as mulheres serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam na pós-menopausa (amenorreica por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada e sem outra causa conhecida ou suspeita) ou tenham sido esterilizadas cirurgicamente (ou seja, laqueadura bilateral de trompas, histerectomia ou ooforectomia bilateral, todas com cirurgia pelo menos 1 mês antes da administração). As mulheres com potencial para engravidar não devem ter tido relações sexuais desprotegidas nos 30 dias anteriores à entrada no estudo e devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, abstinência total, um dispositivo intrauterino, um método de dupla barreira [como preservativo mais diafragma com espermicida], um implante contraceptivo, um contraceptivo oral ou ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada) durante todo o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo. Se atualmente abstinente, o sujeito deve concordar em usar um método de barreira dupla conforme descrito acima se ela se tornar sexualmente ativa durante o período do estudo ou por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo. As mulheres que estão usando contraceptivos hormonais devem estar em uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da dosagem e devem continuar a usar o mesmo contraceptivo durante o estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento em estudo.
14. Indivíduos do sexo masculino devem ter tido uma vasectomia bem-sucedida (azoospermia confirmada) ou eles e suas parceiras devem atender aos critérios acima (ou seja, não ter potencial para engravidar ou praticar contracepção altamente eficaz durante o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo).

Critério de exclusão:

Indivíduos com qualquer um dos seguintes serão excluídos deste estudo:

1. Indivíduos com melanoma de origem intraocular
2. Metástase leptomeníngea ou metástase cerebral, exceto quanto ao critério de inclusão número 8
3. Indivíduos que tomam medicamentos que são fortes inibidores ou indutores do CYP
4. Indivíduos com malignidades ativas, exceto para wt BRAF Estágio IV e melanoma irressecável de Estágio III, carcinoma de células basais ou escamosas da pele, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de Estágio I ou II adequadamente tratado do qual o sujeito está atualmente em remissão completa, ou qualquer outro câncer do qual o sujeito esteja livre de doença por 5 anos
5. Tratamento prévio com um inibidor de PARP
6. Tratamento prévio com dacarbazina (DTIC) ou esquemas contendo TMZ
7. Indivíduos com alergia conhecida, hipersensibilidade ou outra contra-indicação ao E7016, TMZ ou DTIC ou qualquer outro componente das formulações
8. Indivíduos com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou C ativa
9. Indivíduos com infecções ativas que requerem terapia anti-infecciosa específica
10. Indivíduos que tiveram um grande procedimento cirúrgico (incluindo ressecção do tumor) dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento com E7016
11. Indivíduos agendados para cirurgia durante o curso projetado do estudo
12. Quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento com E7016 (6 semanas para mitomicina C ou nitrosouréias) ou qualquer agente experimental dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo ou que não se recuperaram (Grau 0 ou 1) de qualquer toxicidade aguda relacionada ao tratamento anticancerígeno anterior
13. Prolongamento do QT corrigido, o intervalo QT corrigido para o intervalo da frequência cardíaca (QTc) (maior que 480 ms)
14. Comprometimento cardiovascular significativo: história de insuficiência cardíaca congestiva maior que Classe II da New York Heart Association (NYHA); angina instável; hipertensão não controlada apesar do tratamento ideal, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo; ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico
15. Indivíduos com síndrome de má absorção ou qualquer outra condição que possa afetar a biodisponibilidade do medicamento do estudo (E7016 ou TMZ)

16. Outras doenças relevantes ou condições clínicas adversas, tais como:

    • História de distúrbios neurológicos significativos (sem neuropatia maior que grau 2) ou psiquiátricos
    • Doença hepática não neoplásica significativa (por exemplo, cirrose, hepatite crônica ativa)
    • Doença renal não neoplásica significativa
    • Doença endócrina não controlada (por exemplo, diabetes mellitus, hipotireoidismo ou hipertireoidismo, distúrbio adrenal), ou seja, exigindo mudanças relevantes na medicação no último mês ou internação hospitalar nos últimos 3 meses
17. Qualquer outra doença grave que, na opinião do investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do sujeito neste estudo
18. Mulher que está grávida ou amamentando