Étude de phase 2 de l'inhibiteur de la poly(ADP-ribose) polymérase E7016 en association avec le témozolomide chez des sujets atteints de mélanome de stade IV BRAF de type sauvage ou de stade III non résécable

Critère d'intégration:

Les sujets doivent répondre à tous les critères suivants pour être inclus dans cette étude :

1. Hommes et femmes âgés de 18 ans ou plus
2. Accord volontaire de fournir un consentement éclairé écrit et la volonté et la capacité de se conformer à tous les aspects du protocole
3. Espérance de vie supérieure ou égale à 3 mois après le début de E7016
4. Statut de performance de 0 à 2 sur l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
5. Diagnostic confirmé par histopathologie de mélanome avec statut wt BRAF (sauf mélanome d'origine intraoculaire) avec progression de la maladie
6. Mélanome de stade IV de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) ou mélanome de stade III non résécable

7. Maladie mesurable répondant aux critères suivants :

   • Au moins une lésion supérieure ou égale à 1,0 cm dans le diamètre le plus long pour un ganglion non lymphatique ou supérieure ou égale à 1,5 cm dans le diamètre du petit axe pour un ganglion lymphatique qui est mesurable en série selon RECIST 1.1 à l'aide d'un ordinateur tomographie/imagerie par résonance magnétique (CT/IRM). S'il n'y a qu'une seule lésion cible et qu'il s'agit d'un ganglion non lymphatique, son diamètre le plus long doit être supérieur ou égal à 1,5 cm.
   • Les lésions qui ont subi une radiothérapie externe (EBRT) ou des thérapies loco-régionales telles que l'ablation par radiofréquence (RF) doivent montrer des signes de progression de la maladie selon RECIST 1.1 pour être considérées comme une lésion cible.

8. Les sujets présentant des métastases cérébrales seront éligibles dans les conditions suivantes :

   • ont subi une excision chirurgicale complète et sont plus d'un mois après la chirurgie sans signe radiographique de récidive de la maladie dans le cerveau ou
   • ont subi une radiochirurgie stéréotaxique (procédure au couteau gamma ou radiothérapie) et sont plus d'un mois après la procédure et sans preuve radiographique de progression de la maladie dans le cerveau et
   • sont asymptomatiques et
   • arrêt de la corticothérapie et/ou de la thérapie anticonvulsive au moins 1 semaine avant le cycle 1, jour 1
9. Fonction rénale adéquate indiquée par une créatinine sérique inférieure à 1,5 mg/dL ou une clairance de la créatinine calculée supérieure à 50 mL/minute selon la formule Cockroft Gault

10. Réserve de moelle osseuse adéquate :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1500/mm^3 (supérieur ou égal à 1,5 x 10^3/mL)
    • Plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mm^3 (sans transfusion)
    • Hémoglobine supérieure ou égale à 10 g/dL (moins de 10,0 g/dL acceptable si corrigée par facteur de croissance ou transfusion)

11. Fonction hépatique adéquate :

    • Bilirubine inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) sauf pour l'hyperbilirubinémie non conjuguée du syndrome de Gilbert
    • Phosphatase alcaline, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) inférieure ou égale à 3 fois la LSN (inférieure ou égale à 5 x la LSN si le sujet a des métastases hépatiques)
12. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure à 50 % à l'échocardiographie ou à l'acquisition multiple (MUGA)
13. Les femmes ne doivent pas être allaitantes ou enceintes au moment du dépistage ou de la ligne de base (comme documenté par un test négatif de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [B-hCG] avec une sensibilité minimale de 25 UI/L ou des unités équivalentes de B-hCG). Une évaluation de base distincte est requise si un test de grossesse de dépistage négatif a été obtenu plus de 72 heures avant la première dose du médicament à l'étude. Toutes les femmes seront considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne soient ménopausées (aménorrhée pendant au moins 12 mois consécutifs, dans le groupe d'âge approprié et sans autre cause connue ou suspectée) ou qu'elles aient été stérilisées chirurgicalement (c.-à-d. ligature bilatérale des trompes, total hystérectomie ou ovariectomie bilatérale, toutes avec chirurgie au moins 1 mois avant l'administration). Les femmes en âge de procréer ne doivent pas avoir eu de rapports sexuels non protégés dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (par exemple, l'abstinence totale, un dispositif intra-utérin, une méthode à double barrière [telle que préservatif plus diaphragme avec spermicide], un implant contraceptif, un contraceptif oral, ou avoir un partenaire vasectomisé avec une azoospermie confirmée) pendant toute la période d'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude. Si actuellement abstinent, le sujet doit accepter d'utiliser une méthode à double barrière comme décrit ci-dessus s'il devient sexuellement actif pendant la période d'étude ou pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude. Les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent avoir reçu une dose stable du même produit contraceptif hormonal pendant au moins 4 semaines avant l'administration et doivent continuer à utiliser le même contraceptif pendant l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude.
14. Les sujets masculins doivent avoir subi une vasectomie réussie (azoospermie confirmée) ou eux-mêmes et leurs partenaires féminines doivent répondre aux critères ci-dessus (c'est-à-dire ne pas être en âge de procréer ou pratiquer une contraception très efficace tout au long de la période d'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude).

Critère d'exclusion:

Les sujets présentant l'un des éléments suivants seront exclus de cette étude :

1. Sujets atteints de mélanome d'origine intraoculaire
2. Métastase leptoméningée ou métastase cérébrale sauf comme pour le critère d'inclusion numéro 8
3. Sujets prenant des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP
4. - Sujets atteints de tumeurs malignes actives à l'exception du mélanome wt BRAF de stade IV et du stade III non résécable, du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du carcinome in situ du col de l'utérus, d'un cancer de stade I ou II traité de manière adéquate dont le sujet est actuellement en rémission complète, ou tout autre cancer dont le sujet est indemne depuis 5 ans
5. Traitement antérieur par un inhibiteur de PARP
6. Traitement antérieur par des régimes contenant de la dacarbazine (DTIC) ou du TMZ
7. Sujets présentant une allergie connue, une hypersensibilité ou une autre contre-indication au E7016, au TMZ ou au DTIC ou à l'un des autres composants des formulations
8. Sujets atteints d'une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'une hépatite B ou C active
9. Sujets présentant des infections actives nécessitant un traitement anti-infectieux spécifique
10. Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure (y compris une résection tumorale) dans les 4 semaines précédant le début du traitement par E7016
11. Sujets devant subir une intervention chirurgicale au cours de la durée prévue de l'étude
12. Chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement par E7016 (6 semaines pour la mitomycine C ou les nitrosourées) ou tout agent expérimental dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré (Grade 0 ou 1) de toute toxicité aiguë liée à un traitement anticancéreux antérieur
13. Prolongation de QT corrigée, l'intervalle QT corrigé pour l'intervalle de fréquence cardiaque (QTc) (supérieur à 480 ms)
14. Insuffisance cardiovasculaire significative : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA) ; une angine instable; hypertension non contrôlée malgré un traitement optimal, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude ; ou arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical
15. Sujets atteints du syndrome de malabsorption ou de toute autre affection susceptible d'affecter la biodisponibilité du médicament à l'étude (E7016 ou TMZ)

16. Autres maladies pertinentes ou conditions cliniques défavorables telles que :

    • Antécédents de troubles neurologiques importants (pas de neuropathie supérieure au grade 2) ou de troubles psychiatriques
    • Maladie hépatique non néoplasique importante (p. ex., cirrhose, hépatite chronique active)
    • Maladie rénale non néoplasique importante
    • Maladie endocrinienne non contrôlée (par exemple, diabète sucré, hypothyroïdie ou hyperthyroïdie, trouble surrénalien), c'est-à-dire nécessitant des changements pertinents de médication au cours du dernier mois ou une hospitalisation au cours des 3 derniers mois
17. Toute autre maladie majeure qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du sujet à cette étude
18. Femme enceinte ou allaitante