Studio di fase 2 dell'inibitore della poli(ADP-ribosio) polimerasi E7016 in combinazione con temozolomide in soggetti con BRAF di tipo selvaggio in stadio IV o melanoma in stadio III non resecabile

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere inclusi in questo studio:

1. Maschi e femmine di età superiore o uguale a 18 anni
2. Accordo volontario per fornire il consenso informato scritto e la volontà e la capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo
3. Aspettativa di vita maggiore o uguale a 3 mesi dopo l'inizio di E7016
4. Performance status di 0 - 2 sulla scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
5. Diagnosi istopatologicamente confermata di melanoma con stato BRAF wt (eccetto il melanoma di origine intraoculare) con progressione della malattia
6. Melanoma in stadio IV dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) o melanoma in stadio III non resecabile

7. Malattia misurabile che soddisfa i seguenti criteri:

   • Almeno una lesione maggiore o uguale a 1,0 cm nel diametro più lungo per un non linfonodo o maggiore o uguale a 1,5 cm nel diametro dell'asse corto per un linfonodo che sia misurabile in serie secondo RECIST 1.1 utilizzando strumenti computerizzati tomografia/risonanza magnetica (TC/MRI). Se c'è solo una lesione target e non è un linfonodo, dovrebbe avere un diametro maggiore maggiore o uguale a 1,5 cm.
   • Le lesioni che hanno subito radioterapia a fasci esterni (EBRT) o terapie loco-regionali come l'ablazione con radiofrequenza (RF) devono mostrare evidenza di malattia progressiva in base a RECIST 1.1 per essere considerate una lesione target.

8. I soggetti con metastasi cerebrali saranno idonei alle seguenti condizioni:

   • sono stati sottoposti a escissione chirurgica completa e sono più di 1 mese dopo l'intervento senza evidenza radiografica di recidiva della malattia nel cervello o
   • sono stati sottoposti a radiochirurgia stereotassica (procedura con coltello gamma o radioterapia) e sono da più di 1 mese dopo la procedura e senza evidenza radiografica di progressione della malattia nel cervello e
   • sono asintomatici e
   • trattamento con corticosteroidi e/o terapia anticonvulsivante interrotto almeno 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1
9. Funzionalità renale adeguata indicata da creatinina sierica inferiore a 1,5 mg/dL o clearance della creatinina calcolata superiore a 50 ml/minuto secondo la formula di Cockroft Gault

10. Adeguata riserva di midollo osseo:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1500/mm^3 (maggiore o uguale a 1,5 x 10^3/mL)
    • Piastrine maggiori o uguali a 100.000/mm^3 (senza trasfusione)
    • Emoglobina maggiore o uguale a 10 g/dL (minore di 10,0 g/dL accettabile se corretto dal fattore di crescita o dalla trasfusione)

11. Funzionalità epatica adeguata:

    • Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata della sindrome di Gilbert
    • Fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) inferiore o uguale a 3 volte l'ULN (inferiore o uguale a 5 volte l'ULN se il soggetto ha metastasi epatiche)
12. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) superiore al 50% all'ecocardiografia o alla scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA)
13. Le femmine non devono essere in allattamento o in gravidanza allo screening o al basale (come documentato da un test negativo della beta-gonadotropina corionica umana [B-hCG] con una sensibilità minima di 25 IU/L o unità equivalenti di B-hCG). È richiesta una valutazione di base separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Tutte le donne saranno considerate in età fertile a meno che non siano in postmenopausa (amenorreica da almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata e senza altra causa nota o sospetta) o siano state sterilizzate chirurgicamente (ad esempio, legatura delle tube bilaterale, totale isterectomia o ovariectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione). Le donne in età fertile non devono aver avuto rapporti sessuali non protetti nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, astinenza totale, un dispositivo intrauterino, un metodo a doppia barriera [come preservativo più diaframma con spermicida], un impianto contraccettivo, un contraccettivo orale o avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata) durante l'intero periodo di studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Se attualmente astinente, il soggetto deve accettare di utilizzare un metodo a doppia barriera come descritto sopra se diventa sessualmente attivo durante il periodo di studio o per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aver assunto una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e devono continuare a utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
14. I soggetti di sesso maschile devono aver subito con successo una vasectomia (azoospermia confermata) o loro e le loro partner devono soddisfare i criteri di cui sopra (vale a dire, non essere potenzialmente fertili o praticare una contraccezione altamente efficace per tutto il periodo dello studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio).

Criteri di esclusione:

Saranno esclusi da questo studio i soggetti con uno qualsiasi dei seguenti:

1. Soggetti con melanoma di origine intraoculare
2. Metastasi leptomeningee o metastasi cerebrali ad eccezione dei criteri di inclusione numero 8
3. Soggetti che assumono farmaci che sono forti inibitori o induttori del CYP
4. - Soggetti con tumori maligni attivi ad eccezione del melanoma in stadio IV BRAF wt e stadio III non resecabile, carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice, cancro in stadio I o II adeguatamente trattato da cui il soggetto è attualmente in completa remissione, o qualsiasi altro tumore da cui il soggetto è libero da malattia da 5 anni
5. Precedente trattamento con un inibitore di PARP
6. Trattamento precedente con regimi contenenti dacarbazina (DTIC) o TMZ
7. Soggetti con allergia, ipersensibilità o altra controindicazione nota a E7016, TMZ o DTIC o uno qualsiasi degli altri componenti delle formulazioni
8. Soggetti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite attiva B o C
9. Soggetti con infezioni attive che richiedono una specifica terapia antinfettiva
10. Soggetti che hanno subito una procedura chirurgica maggiore (compresa la resezione del tumore) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con E7016
11. - Soggetti programmati per un intervento chirurgico durante il corso previsto dello studio
12. Chemioterapia, radioterapia o immunoterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con E7016 (6 settimane per mitomicina C o nitrosouree) o qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o che non si sono ripresi (Grado 0 o 1) da qualsiasi tossicità acuta correlata a precedenti trattamenti antitumorali
13. Prolungamento dell'intervallo QT corretto, l'intervallo QT corretto per l'intervallo della frequenza cardiaca (QTc) (superiore a 480 ms)
14. Compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA); angina instabile; ipertensione incontrollata nonostante il trattamento ottimale, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio; o aritmie cardiache che richiedono cure mediche
15. Soggetti con sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare la biodisponibilità del farmaco in studio (E7016 o TMZ)

16. Altre malattie rilevanti o condizioni cliniche avverse come:

    • Storia di disturbi neurologici significativi (nessuna neuropatia superiore al grado 2) o psichiatrici
    • Malattia epatica non neoplastica significativa (ad esempio, cirrosi, epatite cronica attiva)
    • Malattia renale non neoplastica significativa
    • Malattia endocrina incontrollata (ad es. diabete mellito, ipotiroidismo o ipertiroidismo, disturbo surrenale), vale a dire che richiedono modifiche rilevanti del farmaco nell'ultimo mese o ricovero ospedaliero negli ultimi 3 mesi
17. Qualsiasi altra grave malattia che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del soggetto a questo studio
18. Donne in gravidanza o in allattamento