聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 E7016 与替莫唑胺联合治疗野生型 BRAF IV 期或不可切除的 III 期黑色素瘤受试者的第 2 期研究

纳入标准：

受试者必须满足以下所有标准才能纳入本研究：

1. 年龄大于或等于 18 岁的男性和女性
2. 提供书面知情同意的自愿协议以及遵守协议所有方面的意愿和能力
3. 开始E7016后预期寿命大于或等于3个月
4. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 评分为 0 - 2 的表现状态
5. 组织病理学证实诊断为 wt BRAF 状态的黑色素瘤（眼内来源的黑色素瘤除外）并伴有疾病进展
6. 美国癌症联合委员会 (AJCC) IV 期黑色素瘤或不可切除的 III 期黑色素瘤

7. 符合以下标准的可测量疾病：

   • 对于非淋巴结，至少有一处病灶的最长直径大于或等于 1.0 cm，对于淋巴结，其短轴直径大于或等于 1.5 cm，根据 RECIST 1.1 使用计算机化连续测量断层扫描/磁共振成像 (CT/MRI)。 如果只有一个靶病灶且为非淋巴结，则其最长直径应大于或等于1.5cm。
   • 进行过外照射放疗 (EBRT) 或射频 (RF) 消融等局部区域治疗的病灶必须根据 RECIST 1.1 显示疾病进展的证据，才能被视为目标病灶。

8. 患有脑转移的受试者符合以下条件：

   • 已接受完全手术切除且术后 1 个月以上且无脑部疾病复发的影像学证据，或
   • 接受过立体定向放射外科手术（伽玛刀手术或放疗），手术后超过 1 个月，没有脑部疾病进展的影像学证据，并且
   • 无症状且
   • 在第 1 周期第 1 天前至少 1 周停止皮质类固醇治疗和/或抗惊厥治疗
9. 根据 Cockroft Gault 公式，血清肌酐低于 1.5 mg/dL 或计算的肌酐清除率大于 50 mL/min 表明肾功能良好

10. 充足的骨髓储备：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1500/mm^3（大于或等于 1.5 x 10^3/mL）
    • 血小板大于或等于 100,000/mm^3（未输血）
    • 血红蛋白大于或等于 10 g/dL（如果通过生长因子或输血纠正，则可接受小于 10.0 g/dL）

11. 足够的肝功能：

    • 胆红素小于或等于正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，吉尔伯特综合征的未结合高胆红素血症除外
    • 碱性磷酸酶、谷丙转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 小于或等于 ULN 的 3 倍（如果受试者有肝转移，则小于或等于 5 x ULN）
12. 超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描显示左心室射血分数 (LVEF) 大于 50%
13. 女性不得在筛选或基线时处于哺乳期或怀孕状态（由阴性 β-人绒毛膜促性腺激素 [B-hCG] 测试记录，最低灵敏度为 25 IU/L 或等效单位的 B-hCG）。 如果在研究药物首次给药前超过 72 小时获得阴性筛查妊娠试验，则需要进行单独的基线评估。 所有女性都将被视为具有生育潜力，除非她们已绝经（至少连续 12 个月闭经，在适当的年龄组，并且没有其他已知或疑似原因）或已通过手术绝育（即双侧输卵管结扎，总子宫切除术或双侧卵巢切除术，均在给药前至少 1 个月进行手术）。 育龄女性不得在进入研究前 30 天内进行过无保护的性交，并且必须同意使用高效的避孕方法（例如，完全禁欲、宫内节育器、双重屏障方法 [例如避孕套加隔膜）使用杀精子剂]，避孕植入物，口服避孕药，或有输精管切除术的伴侣确认无精子症）在整个研究期间和研究药物停药后 30 天内。 如果目前戒断，如果受试者在研究期间或研究药物停药后 30 天内变得性活跃，则她必须同意使用如上所述的双重屏障方法。 使用激素避孕药的女性必须在给药前至少 4 周服用稳定剂量的相同激素避孕药，并且必须在研究期间和研究药物停药后 30 天内继续使用相同的避孕药。
14. 男性受试者必须成功进行输精管切除术（确认无精子症），或者他们和他们的女性伴侣必须符合上述标准（即，在整个研究期间和研究药物停药后 30 天内没有生育潜力或实施高效避孕）。

排除标准：

具有以下任何一项的受试者将被排除在本研究之外：

1. 患有眼内源性黑色素瘤的受试者
2. 软脑膜转移或脑转移，纳入标准 8 除外
3. 服用强 CYP 抑制剂或诱导剂药物的受试者
4. 患有活动性恶性肿瘤的受试者，除了 wt BRAF IV 期和不可切除的 III 期黑色素瘤、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌、充分治疗的 I 期或 II 期癌症且受试者目前处于完全缓解状态，或受试者已经 5 年无病的任何其他癌症
5. 先前使用 PARP 抑制剂治疗
6. 先前使用达卡巴嗪 (DTIC) 或含有 TMZ 的方案进行治疗
7. 已知对 E7016、TMZ 或 DTIC 或制剂的任何其他成分过敏、超敏反应或其他禁忌症的受试者
8. 患有已知人类免疫缺陷病毒感染 (HIV)、活动性乙型或丙型肝炎的受试者
9. 活动性感染需要特殊抗感染治疗的受试者
10. 在开始 E7016 治疗前 4 周内接受过重大外科手术（包括肿瘤切除术）的受试者
11. 在计划的研究过程中计划进行手术的受试者
12. 在开始 E7016 治疗前 4 周内接受化疗、放疗或免疫治疗（丝裂霉素 C 或亚硝基脲治疗 6 周）或在研究药物首次给药前 30 天内接受任何研究药物或尚未康复的患者（0 级或 1 级）来自与先前抗癌治疗相关的任何急性毒性
13. 校正 QT 延长，校正心率 (QTc) 间期（大于 480 毫秒）的 QT 间期
14. 显着心血管损害：大于纽约心脏协会（NYHA）II级的充血性心力衰竭病史；不稳定型心绞痛;尽管进行了最佳治疗，但仍未控制高血压，在研究药物首次给药后 6 个月内出现心肌梗塞或中风；或需要药物治疗的心律失常
15. 患有吸收不良综合征或任何其他可能影响研究药物（E7016 或 TMZ）生物利用度的疾病的受试者

16. 其他相关疾病或不良临床状况，例如：

    • 严重神经系统疾病（无超过 2 级的神经病变）或精神疾病史
    • 严重的非肿瘤性肝病（例如肝硬化、活动性慢性肝炎）
    • 显着的非肿瘤性肾脏疾病
    • 不受控制的内分泌疾病（例如，糖尿病、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症、肾上腺疾病），即需要在过去一个月内改变药物治疗或在过去 3 个月内入院
17. 根据研究者的判断，任何其他重大疾病将大大增加与受试者参与本研究相关的风险
18. 怀孕或哺乳的女性