Badanie fazy 2 inhibitora poli(ADP-rybozy) polimerazy E7016 w skojarzeniu z temozolomidem u pacjentów z BRAF typu dzikiego w stadium IV lub nieoperacyjnym czerniakiem w stadium III

Kryteria przyjęcia:

Aby wziąć udział w tym badaniu, uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku co najmniej 18 lat
2. Dobrowolna zgoda na pisemną świadomą zgodę oraz gotowość i zdolność do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu
3. Oczekiwana długość życia większa lub równa 3 miesiące po rozpoczęciu E7016
4. Stan sprawności 0 - 2 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Potwierdzone histopatologicznie rozpoznanie czerniaka ze statusem wt BRAF (z wyjątkiem czerniaka pochodzenia wewnątrzgałkowego) z progresją choroby
6. American Joint Committee on Cancer (AJCC) czerniak stopnia IV lub nieoperacyjny czerniak stopnia III

7. Mierzalna choroba spełniająca następujące kryteria:

   • Co najmniej jedna zmiana większa lub równa 1,0 cm w najdłuższej średnicy dla węzła innego niż chłonny lub większa lub równa 1,5 cm w krótkiej osi średnicy dla węzła chłonnego, którą można zmierzyć seryjnie zgodnie z RECIST 1.1 za pomocą komputerowego tomografia/rezonans magnetyczny (CT/MRI). Jeśli jest tylko jedna zmiana docelowa i nie jest to węzeł chłonny, to powinna mieć najdłuższą średnicę większą lub równą 1,5 cm.
   • Zmiany chorobowe, które poddano radioterapii wiązką zewnętrzną (EBRT) lub terapiom miejscowo-regionalnym, takim jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RF), muszą wykazywać oznaki postępu choroby na podstawie kryteriów RECIST 1.1, aby można je było uznać za zmianę docelową.

8. Pacjenci z przerzutami do mózgu będą kwalifikować się pod następującymi warunkami:

   • zostały poddane całkowitemu wycięciu chirurgicznemu i są ponad 1 miesiąc po operacji bez radiologicznych dowodów nawrotu choroby w mózgu lub
   • przeszedł radiochirurgię stereotaktyczną (zabieg gamma knife lub radioterapię) i jest ponad 1 miesiąc po zabiegu i bez radiologicznych dowodów progresji choroby w mózgu i
   • są bezobjawowe i
   • przerwać leczenie kortykosteroidami i (lub) leczenie przeciwdrgawkowe co najmniej 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1
9. Właściwa czynność nerek wskazana przez stężenie kreatyniny w surowicy poniżej 1,5 mg/dl lub obliczony klirens kreatyniny większy niż 50 ml/minutę według wzoru Cockrofta-Gaulta

10. Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1500/mm^3 (większa lub równa 1,5 x 10^3/ml)
    • Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mm^3 (bez transfuzji)
    • Hemoglobina większa lub równa 10 g/dl (poniżej 10,0 g/dl akceptowalna po skorygowaniu o czynnik wzrostu lub transfuzję)

11. Odpowiednia czynność wątroby:

    • Bilirubina mniejsza lub równa 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN), z wyjątkiem niezwiązanej hiperbilirubinemii w zespole Gilberta
    • Fosfataza alkaliczna, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) mniejsze lub równe 3-krotności GGN (mniejsze lub równe 5 x GGN, jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby)
12. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) większa niż 50% w badaniu echokardiograficznym lub skanowaniu wielobramkowym (MUGA)
13. Samice nie mogą być w okresie laktacji ani w ciąży w momencie badania przesiewowego lub na początku badania (co jest udokumentowane ujemnym wynikiem testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [B-hCG] o minimalnej czułości 25 IU/l lub równoważnych jednostek B-hCG). Oddzielna ocena wyjściowa jest wymagana, jeśli negatywny przesiewowy test ciążowy uzyskano ponad 72 godziny przed pierwszą dawką badanego leku. Wszystkie kobiety zostaną uznane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy, w odpowiedniej grupie wiekowej i bez innej znanej lub podejrzewanej przyczyny) lub zostały wysterylizowane chirurgicznie (tj. histerektomia lub obustronne wycięcie jajników, wszystkie z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed dawkowaniem). Kobiety w wieku rozrodczym nie mogły odbyć stosunku płciowego bez zabezpieczenia w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania i muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (np. ze środkiem plemnikobójczym], implant antykoncepcyjny, doustny środek antykoncepcyjny lub partner po wazektomii z potwierdzoną azoospermią) przez cały okres badania i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku. W przypadku abstynencji pacjentka musi wyrazić zgodę na zastosowanie opisanej powyżej metody podwójnej bariery, jeśli stanie się aktywna seksualnie w okresie badania lub przez 30 dni po odstawieniu badanego leku. Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą przyjmować stałą dawkę tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem dawki i muszą nadal stosować ten sam środek antykoncepcyjny podczas badania i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku.
14. Mężczyźni muszą przejść udaną wazektomię (potwierdzona azoospermia) lub oni i ich partnerki muszą spełniać powyższe kryteria (tj. nie mogą zajść w ciążę ani nie stosować wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku).

Kryteria wyłączenia:

Osoby z jednym z poniższych kryteriów zostaną wykluczone z tego badania:

1. Pacjenci z czerniakiem pochodzenia wewnątrzgałkowego
2. Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty do mózgu, z wyjątkiem kryteriów włączenia nr 8
3. Pacjenci przyjmujący leki, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP
4. Pacjenci z aktywnymi nowotworami złośliwymi, z wyjątkiem wt BRAF w stadium IV i nieoperacyjnym czerniakiem w stadium III, rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry, rakiem in situ szyjki macicy, odpowiednio leczonym rakiem w stadium I lub II, po którym pacjentka jest obecnie w całkowitej remisji lub jakikolwiek inny rak, od którego osobnik nie chorował przez 5 lat
5. Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP
6. Wcześniejsze leczenie schematami zawierającymi dakarbazynę (DTIC) lub TMZ
7. Osoby ze znaną alergią, nadwrażliwością lub innymi przeciwwskazaniami do E7016, TMZ lub DTIC lub któregokolwiek z pozostałych składników preparatów
8. Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C
9. Pacjenci z aktywnymi infekcjami wymagającymi specyficznej terapii przeciwinfekcyjnej
10. Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny (w tym resekcję guza) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia E7016
11. Pacjenci planowani do operacji w przewidywanym przebiegu badania
12. Chemioterapia, radioterapia lub immunoterapia w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia E7016 (6 tygodni w przypadku mitomycyny C lub nitrozomocznika) lub jakimkolwiek środkiem badanym w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub osoby, które nie wyzdrowiały (stopień 0 lub 1) od jakiejkolwiek ostrej toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym
13. Wydłużenie odstępu QT skorygowane, odstęp QT skorygowany o odstęp QTc (powyżej 480 ms)
14. Znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA); niestabilna dusznica bolesna; niekontrolowane nadciśnienie pomimo optymalnego leczenia, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku; lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia
15. Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub jakimkolwiek innym schorzeniem, które może wpływać na biodostępność badanego leku (E7016 lub TMZ)

16. Inne istotne choroby lub niekorzystne stany kliniczne, takie jak:

    • Historia znaczących zaburzeń neurologicznych (brak neuropatii większej niż stopnia 2) lub psychiatrycznych
    • Istotna nienowotworowa choroba wątroby (np. marskość wątroby, aktywne przewlekłe zapalenie wątroby)
    • Istotna nienowotworowa choroba nerek
    • Niekontrolowana choroba endokrynologiczna (np. cukrzyca, niedoczynność lub nadczynność tarczycy, zaburzenia nadnerczy), tj. wymagająca odpowiedniej zmiany leków w ciągu ostatniego miesiąca lub hospitalizacji w ciągu ostatnich 3 miesięcy
17. Każda inna poważna choroba, która w ocenie badacza znacznie zwiększy ryzyko związane z udziałem uczestnika w tym badaniu
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią