Fáze 2 studie inhibitoru poly(ADP-ribóza) polymerázy E7016 v kombinaci s temozolomidem u pacientů s divokým typem BRAF stadia IV nebo neresekovatelným melanomem stadia III

Kritéria pro zařazení:

Aby byli jedinci zařazeni do této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Muži a ženy starší nebo rovnající se 18 letům
2. Dobrovolný souhlas s poskytnutím písemného informovaného souhlasu a ochoty a schopnosti splnit všechny aspekty protokolu
3. Očekávaná délka života větší nebo rovna 3 měsícům po spuštění E7016
4. Stav výkonnosti 0 - 2 na stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Histopatologicky potvrzená diagnóza melanomu se statusem wt BRAF (kromě melanomu nitroočního původu) s progresí onemocnění
6. American Joint Committee on Cancer (AJCC) melanom fáze IV nebo neresekovatelný melanom fáze III

7. Měřitelné onemocnění splňující následující kritéria:

   • Alespoň jedna léze větší nebo rovna 1,0 cm v nejdelším průměru u nelymfatické uzliny nebo větší než nebo rovna 1,5 cm v průměru krátké osy u lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle RECIST 1.1 pomocí počítače tomografie/magnetická rezonance (CT/MRI). Pokud existuje pouze jedna cílová léze a jedná se o nelymfatickou uzlinu, měla by mít nejdelší průměr větší nebo roven 1,5 cm.
   • Léze, které prošly externí radioterapií (EBRT) nebo lokoregionálními terapiemi, jako je radiofrekvenční (RF) ablace, musí vykazovat známky progresivního onemocnění na základě RECIST 1.1, aby mohly být považovány za cílovou lézi.

8. Subjekty s mozkovými metastázami budou způsobilé za následujících podmínek:

   • podstoupili kompletní chirurgickou excizi a jsou více než 1 měsíc po operaci bez rentgenového průkazu recidivy onemocnění v mozku nebo
   • podstoupili stereotaktickou radiochirurgickou operaci (zákrok gama nožem nebo radioterapii) a jsou více než 1 měsíc po zákroku a bez rentgenového průkazu progrese onemocnění v mozku a
   • jsou asymptomatické a
   • přerušila léčbu kortikosteroidy a/nebo antikonvulzivní léčbu alespoň 1 týden před cyklem 1, dnem 1
9. Přiměřená funkce ledvin indikovaná sérovým kreatininem nižším než 1,5 mg/dl nebo vypočtenou clearance kreatininu větší než 50 ml/min na Cockroft Gaultův vzorec

10. Dostatečná rezerva kostní dřeně:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1500/mm^3 (větší nebo roven 1,5 x 10^3/ml)
    • Krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mm^3 (bez transfuze)
    • Hemoglobin vyšší nebo rovný 10 g/dl (přijatelné méně než 10,0 g/dl, pokud je korigován růstovým faktorem nebo transfuzí)

11. Přiměřená funkce jater:

    • Bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku horní hranice normálu (ULN) s výjimkou nekonjugované hyperbilirubinemie Gilbertova syndromu
    • Alkalická fosfatáza, alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) nižší nebo rovný 3násobku ULN (méně než nebo rovný 5násobku ULN, pokud má subjekt jaterní metastázy)
12. Ejekční frakce levé komory (LVEF) vyšší než 50 % při echokardiografii nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA)
13. Ženy nesmějí být při screeningu ani na začátku kojení nebo březí (jak je dokumentováno negativním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [B-hCG] s minimální citlivostí 25 IU/l nebo ekvivalentních jednotek B-hCG). Pokud byl negativní screeningový těhotenský test získán více než 72 hodin před první dávkou studovaného léku, je vyžadováno samostatné základní hodnocení. Všechny ženy budou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou postmenopauzální (amenorey po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců, v příslušné věkové skupině a bez jiné známé nebo předpokládané příčiny) nebo nebyly chirurgicky sterilizovány (tj. hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, vše s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky). Ženy ve fertilním věku nesmějí mít nechráněný pohlavní styk během 30 dnů před vstupem do studia a musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (např. úplná abstinence, nitroděložní tělísko, metoda s dvojitou bariérou [jako je kondom plus bránice se spermicidem], antikoncepční implantát, perorální antikoncepci nebo mít partnera po vasektomii s potvrzenou azoospermií) po celou dobu studie a po dobu 30 dnů po vysazení studovaného léku. Pokud je v současné době abstinent, musí subjekt souhlasit s použitím metody dvojité bariéry, jak je popsáno výše, pokud se stane sexuálně aktivní během období studie nebo po dobu 30 dnů po vysazení studovaného léku. Ženy, které užívají hormonální antikoncepci, musí užívat stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku po dobu alespoň 4 týdnů před podáním dávky a musí pokračovat v používání stejné antikoncepce během studie a 30 dnů po vysazení studovaného léku.
14. Muži musí mít úspěšnou vazektomii (potvrzená azoospermie) nebo oni a jejich partnerky musí splňovat výše uvedená kritéria (tj. nesmí otěhotnět nebo používat vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu studie a 30 dní po vysazení studovaného léku).

Kritéria vyloučení:

Subjekty s některou z následujících podmínek budou z této studie vyloučeny:

1. Subjekty s melanomem nitroočního původu
2. Leptomeningeální metastázy nebo metastázy do mozku s výjimkou kritérií pro zařazení číslo 8
3. Subjekty užívající léky, které jsou buď silnými inhibitory nebo induktory CYP
4. Jedinci s aktivními malignitami kromě wt BRAF stadia IV a neresekabilním melanomem stadia III, bazálním nebo dlaždicobuněčným karcinomem kůže, karcinomem in situ děložního čípku, adekvátně léčeným karcinomem stadia I nebo II, ze kterého je subjekt v současné době v úplné remisi, nebo jakákoli jiná rakovina, u které byl subjekt bez onemocnění po dobu 5 let
5. Předchozí léčba inhibitorem PARP
6. Předchozí léčba dakarbazinem (DTIC) nebo režimy obsahujícími TMZ
7. Jedinci se známou alergií, přecitlivělostí nebo jinou kontraindikací na E7016, TMZ nebo DTIC nebo na kteroukoli další složku přípravků
8. Subjekty se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitidou B nebo C
9. Subjekty s aktivní infekcí vyžadující specifickou protiinfekční terapii
10. Jedinci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok (včetně resekce nádoru) během 4 týdnů před zahájením léčby E7016
11. Subjekty plánované na operaci během plánovaného průběhu studie
12. Chemoterapie, radiační terapie nebo imunoterapie během 4 týdnů před zahájením léčby E7016 (6 týdnů pro mitomycin C nebo nitrosomočoviny) nebo jakákoliv hodnocená látka během 30 dnů před první dávkou studovaného léku nebo kteří se neuzdravili (stupeň 0 nebo 1) z jakékoli akutní toxicity související s předchozí protinádorovou léčbou
13. Prodloužení QT korigované, QT interval korigovaný na interval srdeční frekvence (QTc) (větší než 480 ms)
14. Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyšší než New York Heart Association (NYHA) třída II; nestabilní angina pectoris; nekontrolovaná hypertenze navzdory optimální léčbě, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců po první dávce studovaného léku; nebo srdeční arytmie vyžadující lékařské ošetření
15. Subjekty s malabsorpčním syndromem nebo jakýmkoli jiným stavem, který by mohl ovlivnit biologickou dostupnost studovaného léku (E7016 nebo TMZ)

16. Další relevantní onemocnění nebo nepříznivé klinické stavy, jako jsou:

    • Anamnéza významných neurologických (žádná neuropatie vyšší než 2. stupně) nebo psychiatrických poruch
    • Významné nenádorové onemocnění jater (např. cirhóza, aktivní chronická hepatitida)
    • Významné nenádorové onemocnění ledvin
    • Nekontrolované endokrinní onemocnění (např. diabetes mellitus, hypotyreóza nebo hypertyreóza, porucha nadledvin), tj. vyžadující relevantní změny v medikaci během posledního měsíce nebo přijetí do nemocnice během posledních 3 měsíců
17. Jakékoli jiné závažné onemocnění, které podle úsudku výzkumníka podstatně zvýší riziko spojené s účastí subjektu v této studii
18. Žena, která je těhotná nebo kojí