Fase 2-undersøgelse af poly(ADP-Ribose)-polymerasehæmmeren E7016 i kombination med temozolomid hos forsøgspersoner med vildtype BRAF trin IV eller uoperabelt trin III melanom

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende kriterier for at blive inkluderet i denne undersøgelse:

1. Hanner og hunner over eller lig med 18 år
2. Frivillig aftale om at give skriftligt informeret samtykke og vilje og evne til at overholde alle aspekter af protokollen
3. Forventet levetid større end eller lig med 3 måneder efter start af E7016
4. Præstationsstatus på 0 - 2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen
5. Histopatologisk bekræftet diagnose af melanom med wt BRAF-status (undtagen melanom af intraokulær oprindelse) med sygdomsprogression
6. American Joint Committee on Cancer (AJCC) Stage IV melanom eller uoperabelt Stage III melanom

7. Målbar sygdom, der opfylder følgende kriterier:

   • Mindst én læsion på større end eller lig med 1,0 cm i den længste diameter for en ikke-lymfeknude eller større end eller lig med 1,5 cm i den korte aksediameter for en lymfeknude, som kan måles i serie i henhold til RECIST 1.1 ved hjælp af computerstyret tomografi/magnetisk resonansbilleddannelse (CT/MRI). Hvis der kun er én mållæsion, og det er en ikke-lymfeknude, skal den have en længste diameter på mere end eller lig med 1,5 cm.
   • Læsioner, der har fået ekstern strålebehandling (EBRT) eller lokoregionale terapier såsom radiofrekvens (RF) ablation, skal vise tegn på progressiv sygdom baseret på RECIST 1.1 for at blive betragtet som en mållæsion.

8. Forsøgspersoner med hjernemetastaser vil være kvalificerede under følgende betingelser:

   • har gennemgået fuldstændig kirurgisk excision og er mere end 1 måned efter operationen uden radiografisk tegn på sygdomsgentagelse i hjernen eller
   • har gennemgået stereotaktisk radiokirurgi (gammakniv eller strålebehandling) og er mere end 1 måned efter proceduren og uden radiografisk bevis for sygdomsprogression i hjernen og
   • er asymptomatiske og
   • seponeret kortikosteroidbehandling og/eller antikonvulsiv behandling mindst 1 uge før cyklus 1, dag 1
9. Tilstrækkelig nyrefunktion angivet ved serumkreatinin mindre end 1,5 mg/dL eller beregnet kreatininclearance større end 50 ml/minut pr. Cockroft Gault-formel

10. Tilstrækkelig knoglemarvsreserve:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1500/mm^3 (større end eller lig med 1,5 x 10^3/mL)
    • Blodplader større end eller lig med 100.000/mm^3 (uden transfusion)
    • Hæmoglobin større end eller lig med 10 g/dL (mindre end 10,0 g/dL acceptabelt, hvis det korrigeres af vækstfaktor eller transfusion)

11. Tilstrækkelig leverfunktion:

    • Bilirubin mindre end eller lig med 1,5 x den øvre grænse for normal (ULN) undtagen ukonjugeret hyperbilirubinæmi af Gilberts syndrom
    • Alkalisk fosfatase, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) mindre end eller lig med 3 gange ULN (mindre end eller lig med 5 x ULN, hvis patienten har levermetastaser)
12. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) større end 50 % ved ekkokardiografi eller MUGA-scanning (multiple-gated acquisition)
13. Kvinder må ikke være ammende eller gravide ved screening eller baseline (som dokumenteret ved en negativ beta-human choriongonadotropin [B-hCG]-test med en minimumsfølsomhed på 25 IE/L eller tilsvarende enheder af B-hCG). En separat baseline-vurdering er påkrævet, hvis en negativ screeningsgraviditetstest blev opnået mere end 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Alle kvinder vil blive anset for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er postmenopausale (amenorrheiske i mindst 12 på hinanden følgende måneder, i den passende aldersgruppe og uden anden kendt eller mistænkt årsag) eller er blevet steriliseret kirurgisk (dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral oophorektomi, alle med operation mindst 1 måned før dosering). Kvinder i den fødedygtige alder må ikke have haft ubeskyttet samleje inden for 30 dage før studiestart og skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. total abstinens, en intrauterin enhed, en dobbeltbarrieremetode [såsom kondom plus mellemgulv med sæddræbende middel], et præventionsimplantat, et oralt præventionsmiddel eller have en vasektomiseret partner med bekræftet azoospermi) gennem hele undersøgelsesperioden og i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Hvis forsøgspersonen i øjeblikket er afholden, skal forsøgspersonen acceptere at bruge en dobbeltbarrieremetode som beskrevet ovenfor, hvis hun bliver seksuelt aktiv i løbet af undersøgelsesperioden eller i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Kvinder, der bruger hormonelle præventionsmidler, skal have været på en stabil dosis af det samme hormonelle præventionsmiddel i mindst 4 uger før dosering og skal fortsætte med at bruge det samme præventionsmiddel under undersøgelsen og i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
14. Mandlige forsøgspersoner skal have haft en vellykket vasektomi (bekræftet azoospermi), eller de og deres kvindelige partnere skal opfylde ovenstående kriterier (dvs. ikke være i den fødedygtige alder eller praktisere højeffektiv prævention i hele undersøgelsesperioden og i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet).

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner med et af følgende vil blive udelukket fra denne undersøgelse:

1. Personer med melanom af intraokulær oprindelse
2. Leptomeningeal metastase eller hjernemetastaser undtagen for inklusionskriterie nummer 8
3. Personer, der tager medicin, som enten er stærke CYP-hæmmere eller inducere
4. Forsøgspersoner med aktive maligniteter med undtagelse af wt BRAF trin IV og ikke-operabelt trin III melanom, basal- eller pladecellekarcinom i huden, carcinom in situ i livmoderhalsen, tilstrækkeligt behandlet kræft i trin I eller II, hvorfra individet i øjeblikket er i fuldstændig remission, eller enhver anden kræftsygdom, hvor patienten har været sygdomsfri i 5 år
5. Forudgående behandling med en PARP-hæmmer
6. Forudgående behandling med regimer indeholdende dacarbazin (DTIC) eller TMZ
7. Personer med kendt allergi, overfølsomhed eller anden kontraindikation over for E7016, TMZ eller DTIC eller nogen af ​​de andre komponenter i formuleringerne
8. Personer med kendt human immundefektvirusinfektion (HIV), aktiv hepatitis B eller C
9. Personer med aktive infektioner, der kræver specifik anti-infektionsbehandling
10. Forsøgspersoner, der har haft et større kirurgisk indgreb (inklusive tumorresektion) inden for 4 uger før påbegyndelse af E7016-behandling
11. Emner, der er planlagt til operation i løbet af undersøgelsens forventede forløb
12. Kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi inden for 4 uger før påbegyndelse af E7016-behandling (6 uger for mitomycin C eller nitrosoureas) eller ethvert forsøgsmiddel inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er blevet raske (grad 0 eller 1) fra enhver akut toksicitet relateret til tidligere kræftbehandling
13. Forlængelse af QT korrigeret, QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (QTc) interval (større end 480 ms)
14. Signifikant kardiovaskulær svækkelse: historie med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II; ustabil angina; ukontrolleret hypertension på trods af optimal behandling, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet; eller hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling
15. Personer med malabsorptionssyndrom eller enhver anden tilstand, der kan påvirke biotilgængeligheden af ​​studielægemidlet (E7016 eller TMZ)

16. Andre relevante sygdomme eller uønskede kliniske tilstande såsom:

    • Anamnese med betydelige neurologiske (ingen neuropati større end grad 2) eller psykiatriske lidelser
    • Betydelig ikke-neoplastisk leversygdom (f.eks. skrumpelever, aktiv kronisk hepatitis)
    • Betydelig ikke-neoplastisk nyresygdom
    • Ukontrolleret endokrin sygdom (f.eks. diabetes melitis, hypothyroidisme eller hyperthyroidisme, binyrebarksygdom), dvs. kræver relevante ændringer i medicin inden for den sidste måned eller hospitalsindlæggelse inden for de sidste 3 måneder
17. Enhver anden større sygdom, der efter investigators vurdering vil øge risikoen i forbindelse med forsøgspersonens deltagelse i denne undersøgelse væsentligt
18. Kvinde, der er gravid eller ammer