Fase 2-studie av poly(ADP-Ribose) polymerasehemmeren E7016 i kombinasjon med temozolomid hos personer med villtype BRAF stadium IV eller uoperabelt stadium III melanom

Inklusjonskriterier:

Emner må oppfylle alle følgende kriterier for å bli inkludert i denne studien:

1. Hanner og kvinner over eller lik 18 år
2. Frivillig avtale om å gi skriftlig informert samtykke og vilje og evne til å overholde alle aspekter av protokollen
3. Forventet levealder større enn eller lik 3 måneder etter oppstart av E7016
4. Ytelsesstatus på 0 - 2 på skalaen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Histopatologisk bekreftet diagnose av melanom med wt BRAF-status (unntatt melanom av intraokulær opprinnelse) med sykdomsprogresjon
6. American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium IV melanom eller uoperabelt stadium III melanom

7. Målbar sykdom som oppfyller følgende kriterier:

   • Minst én lesjon på større enn eller lik 1,0 cm i den lengste diameteren for en ikke-lymfeknute eller større enn eller lik 1,5 cm i den korte aksediameteren for en lymfeknute som kan måles i serie i henhold til RECIST 1.1 ved bruk av datastyrt tomografi/magnetisk resonansavbildning (CT/MR). Hvis det bare er én mållesjon og det er en ikke-lymfeknute, bør den ha en lengste diameter på større enn eller lik 1,5 cm.
   • Lesjoner som har hatt ekstern strålebehandling (EBRT) eller lokoregionale terapier som radiofrekvensablasjon (RF) må vise tegn på progressiv sykdom basert på RECIST 1.1 for å bli ansett som en mållesjon.

8. Personer med hjernemetastaser vil være kvalifisert under følgende forhold:

   • har gjennomgått fullstendig kirurgisk utskjæring og er mer enn 1 måned etter operasjonen uten radiografisk bevis på tilbakefall av sykdom i hjernen eller
   • har gjennomgått stereotaktisk radiokirurgi (gammaknivprosedyre eller strålebehandling) og er mer enn 1 måned etter prosedyren og uten radiografisk bevis på sykdomsprogresjon i hjernen og
   • er asymptomatiske og
   • seponert kortikosteroidbehandling og/eller krampestillende behandling minst 1 uke før syklus 1, dag 1
9. Tilstrekkelig nyrefunksjon indikert av serumkreatinin mindre enn 1,5 mg/dL eller beregnet kreatininclearance større enn 50 ml/minutt per Cockroft Gault-formel

10. Tilstrekkelig benmargsreserve:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1500/mm^3 (større enn eller lik 1,5 x 10^3/mL)
    • Blodplater større enn eller lik 100 000/mm^3 (uten transfusjon)
    • Hemoglobin større enn eller lik 10 g/dL (mindre enn 10,0 g/dL akseptabelt hvis korrigert med vekstfaktor eller transfusjon)

11. Tilstrekkelig leverfunksjon:

    • Bilirubin mindre enn eller lik 1,5 x øvre normalgrense (ULN) bortsett fra ukonjugert hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom
    • Alkalisk fosfatase, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) mindre enn eller lik 3 ganger ULN (mindre enn eller lik 5 x ULN hvis personen har levermetastaser)
12. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) større enn 50 % ved ekkokardiografi eller multippel-gatede innsamling (MUGA) skanning
13. Kvinner må ikke være ammende eller gravide ved screening eller baseline (som dokumentert ved en negativ beta-humant koriongonadotropin [B-hCG]-test med en minimumssensitivitet på 25 IE/l eller tilsvarende enheter av B-hCG). En egen baseline-vurdering er nødvendig hvis en negativ screening-graviditetstest ble oppnådd mer enn 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet. Alle kvinner vil bli ansett for å være i fertil alder med mindre de er postmenopausale (amenoreiske i minst 12 påfølgende måneder, i passende aldersgruppe, og uten annen kjent eller mistenkt årsak) eller har blitt sterilisert kirurgisk (dvs. bilateral tubal ligering, totalt sett). hysterektomi eller bilateral ooforektomi, alle med operasjon minst 1 måned før dosering). Kvinner i fertil alder må ikke ha hatt ubeskyttet samleie innen 30 dager før studiestart og må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (f. med spermicid], et prevensjonsimplantat, et oralt prevensjonsmiddel, eller ha en vasektomisert partner med bekreftet azoospermi) gjennom hele studieperioden og i 30 dager etter seponering av studiemedikamentet. Hvis forsøkspersonen for øyeblikket er abstinent, må forsøkspersonen godta å bruke en dobbeltbarrieremetode som beskrevet ovenfor hvis hun blir seksuelt aktiv i løpet av studieperioden eller i 30 dager etter seponering av studiemedikamentet. Kvinner som bruker hormonelle prevensjonsmidler må ha vært på en stabil dose av det samme hormonelle prevensjonsproduktet i minst 4 uker før dosering og må fortsette å bruke samme prevensjonsmiddel under studien og i 30 dager etter seponering av studiemedikamentet.
14. Mannlige forsøkspersoner må ha gjennomgått en vellykket vasektomi (bekreftet azoospermi), eller de og deres kvinnelige partnere må oppfylle kriteriene ovenfor (dvs. ikke være i fertil alder eller praktisere svært effektiv prevensjon gjennom hele studieperioden og i 30 dager etter seponering av studiemedikamentet).

Ekskluderingskriterier:

Personer med ett av følgende vil bli ekskludert fra denne studien:

1. Personer med melanom av intraokulær opprinnelse
2. Leptomeningeal metastase eller hjernemetastase bortsett fra inklusjonskriteriet nummer 8
3. Personer som tar medisiner som enten er sterke CYP-hemmere eller induktorer
4. Personer med aktive maligniteter bortsett fra wt BRAF stadium IV og ikke-opererbart stadium III melanom, basal- eller plateepitelkarsinom i huden, karsinom in situ i livmorhalsen, tilstrekkelig behandlet stadium I eller II kreft som pasienten for øyeblikket er i fullstendig remisjon fra, eller enhver annen kreft som personen har vært sykdomsfri fra i 5 år
5. Tidligere behandling med PARP-hemmer
6. Tidligere behandling med regimer som inneholder dacarbazin (DTIC) eller TMZ
7. Personer med kjent allergi, overfølsomhet eller andre kontraindikasjoner mot E7016, TMZ eller DTIC eller noen av de andre komponentene i formuleringene
8. Personer med kjent humant immunsviktvirusinfeksjon (HIV), aktiv hepatitt B eller C
9. Personer med aktive infeksjoner som krever spesifikk anti-infeksjonsbehandling
10. Personer som har hatt en større kirurgisk prosedyre (inkludert tumorreseksjon) innen 4 uker før oppstart av E7016-behandling
11. Emner som er planlagt for kirurgi i løpet av det anslåtte løpet av studien
12. Kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi innen 4 uker før oppstart av E7016-behandling (6 uker for mitomycin C eller nitrosoureas) eller et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller som ikke har blitt frisk (grad 0 eller 1) fra enhver akutt toksisitet relatert til tidligere kreftbehandling
13. Forlengelse av QT korrigert, QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens (QTc) intervall (større enn 480 ms)
14. Betydelig kardiovaskulær svekkelse: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II; ustabil angina; ukontrollert hypertensjon til tross for optimal behandling, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet; eller hjertearytmi som krever medisinsk behandling
15. Personer med malabsorpsjonssyndrom eller andre tilstander som kan påvirke biotilgjengeligheten av studiemedikamentet (E7016 eller TMZ)

16. Andre relevante sykdommer eller uønskede kliniske tilstander som:

    • Anamnese med betydelige nevrologiske (ingen nevropati høyere enn grad 2) eller psykiatriske lidelser
    • Betydelig ikke-neoplastisk leversykdom (f.eks. skrumplever, aktiv kronisk hepatitt)
    • Betydelig ikke-neoplastisk nyresykdom
    • Ukontrollert endokrin sykdom (f.eks. diabetes mellitt, hypotyreose eller hypertyreose, binyrebarksykdom), dvs. krever relevante endringer i medisinering i løpet av den siste måneden eller sykehusinnleggelse i løpet av de siste 3 månedene
17. Enhver annen alvorlig sykdom som, etter etterforskerens vurdering, vil øke risikoen forbundet med forsøkspersonens deltakelse i denne studien betydelig.
18. Kvinne som er gravid eller ammer