Fase 2-studie van de poly(ADP-ribose)-polymeraseremmer E7016 in combinatie met temozolomide bij proefpersonen met wild-type BRAF-stadium IV of inoperabel stadium III-melanoom

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen om in dit onderzoek te worden opgenomen:

1. Mannen en vrouwen ouder dan of gelijk aan 18 jaar
2. Vrijwillige overeenkomst om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en de bereidheid en het vermogen om alle aspecten van het protocol na te leven
3. Levensverwachting groter dan of gelijk aan 3 maanden na het starten van E7016
4. Prestatiestatus van 0 - 2 op de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Histopathologisch bevestigde diagnose van melanoom met wt BRAF-status (behalve melanoom van intraoculaire oorsprong) met ziekteprogressie
6. American Joint Committee on Cancer (AJCC) Stadium IV melanoom of inoperabel stadium III melanoom

7. Meetbare ziekte die aan de volgende criteria voldoet:

   • Ten minste één laesie groter dan of gelijk aan 1,0 cm in de langste diameter voor een niet-lymfeklier of groter dan of gelijk aan 1,5 cm in de korte-asdiameter voor een lymfeklier die serieel meetbaar is volgens RECIST 1.1 met behulp van gecomputeriseerde tomografie/magnetische resonantiebeeldvorming (CT/MRI). Als er slechts één doellaesie is en het is een niet-lymfeklier, moet deze een langste diameter hebben van groter dan of gelijk aan 1,5 cm.
   • Laesies die uitwendige radiotherapie (EBRT) of locoregionale therapieën zoals radiofrequente (RF) ablatie hebben ondergaan, moeten tekenen van progressieve ziekte vertonen op basis van RECIST 1.1 om als doellaesie te worden beschouwd.

8. Proefpersonen met hersenmetastasen komen in aanmerking onder de volgende voorwaarden:

   • volledige chirurgische excisie hebben ondergaan en meer dan 1 maand postoperatief zijn zonder radiografisch bewijs van terugkeer van de ziekte in de hersenen of
   • stereotactische radiochirurgie (gamma-mesprocedure of radiotherapie) hebben ondergaan en meer dan 1 maand na de procedure zijn en zonder radiografisch bewijs van ziekteprogressie in de hersenen en
   • zijn asymptomatisch en
   • beëindigde behandeling met corticosteroïden en/of anticonvulsiva ten minste 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
9. Adequate nierfunctie aangegeven door serumcreatinine van minder dan 1,5 mg/dl of berekende creatinineklaring van meer dan 50 ml/minuut volgens de formule van Cockroft Gault

10. Voldoende beenmergreserve:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1500/mm^3 (groter dan of gelijk aan 1,5 x 10^3/ml)
    • Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mm^3 (zonder transfusie)
    • Hemoglobine groter dan of gelijk aan 10 g/dl (minder dan 10,0 g/dl acceptabel indien gecorrigeerd door groeifactor of transfusie)

11. Adequate leverfunctie:

    • Bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) behalve ongeconjugeerde hyperbilirubinemie van het syndroom van Gilbert
    • Alkalische fosfatase, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) minder dan of gelijk aan 3 keer ULN (minder dan of gelijk aan 5 x ULN als de proefpersoon levermetastasen heeft)
12. Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) groter dan 50% bij echocardiografie of multiple-gated acquisitie (MUGA) scanning
13. Vrouwtjes mogen geen borstvoeding geven of zwanger zijn bij de screening of baseline (zoals gedocumenteerd door een negatieve bèta-humaan choriongonadotrofine [B-hCG]-test met een minimale gevoeligheid van 25 IE/L of equivalente eenheden B-hCG). Een afzonderlijke nulmeting is vereist als een negatieve zwangerschapstest meer dan 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is verkregen. Alle vrouwtjes worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze postmenopauzaal zijn (ten minste 12 opeenvolgende maanden amenorroïsch, in de juiste leeftijdsgroep, en zonder andere bekende of vermoede oorzaak) of chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, totale hysterectomie, of bilaterale ovariëctomie, allemaal met een operatie minstens 1 maand voor toediening). Vrouwen die zwanger kunnen worden mogen binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek geen onbeschermde geslachtsgemeenschap hebben gehad en moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. met zaaddodend middel], een anticonceptie-implantaat, een oraal anticonceptivum, of een gesteriliseerde partner hebben met bevestigde azoöspermie) gedurende de gehele studieperiode en gedurende 30 dagen na stopzetting van de studiemedicatie. Als de proefpersoon momenteel onthoudt, moet ze ermee instemmen een dubbele-barrièremethode te gebruiken, zoals hierboven beschreven, als ze seksueel actief wordt tijdens de onderzoeksperiode of gedurende 30 dagen na stopzetting van het studiegeneesmiddel. Vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de dosering een stabiele dosis van hetzelfde hormonale anticonceptiemiddel hebben gebruikt en moeten hetzelfde anticonceptiemiddel blijven gebruiken tijdens de studie en gedurende 30 dagen na stopzetting van de studiemedicatie.
14. Mannelijke proefpersonen moeten een succesvolle vasectomie hebben ondergaan (bevestigde azoöspermie) of zij en hun vrouwelijke partners moeten aan de bovenstaande criteria voldoen (d.w.z. niet zwanger kunnen worden of zeer effectieve anticonceptie toepassen gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 30 dagen na stopzetting van het studiegeneesmiddel).

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen met een van de volgende kenmerken worden uitgesloten van dit onderzoek:

1. Onderwerpen met melanoom van intraoculaire oorsprong
2. Leptomeningeale metastase of hersenmetastase behalve voor inclusiecriterium nummer 8
3. Proefpersonen die medicijnen gebruiken die sterke CYP-remmers of -inductoren zijn
4. Proefpersonen met actieve maligniteiten behalve wt BRAF Stadium IV en inoperabel stadium III melanoom, basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de cervix, adequaat behandelde stadium I of II kanker waarvan de patiënt momenteel in volledige remissie is, of elke andere vorm van kanker waarvan de patiënt al 5 jaar ziektevrij is
5. Voorafgaande behandeling met een PARP-remmer
6. Voorafgaande behandeling met dacarbazine (DTIC) of TMZ-bevattende regimes
7. Onderwerpen met bekende allergie, overgevoeligheid of andere contra-indicatie voor E7016, TMZ of DTIC of een van de andere componenten van de formuleringen
8. Proefpersonen met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve hepatitis B of C
9. Proefpersonen met actieve infecties die specifieke anti-infectieuze therapie vereisen
10. Proefpersonen die een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan (inclusief tumorresectie) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de E7016-behandeling
11. Proefpersonen die zijn ingepland voor een operatie tijdens het geplande verloop van het onderzoek
12. Chemotherapie, bestralingstherapie of immunotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de E7016-behandeling (6 weken voor mitomycine C of nitrosourea) of een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet hersteld zijn (graad 0 of 1) van elke acute toxiciteit die verband houdt met eerdere behandelingen tegen kanker
13. Verlenging van QT gecorrigeerd, het QT-interval gecorrigeerd voor hartfrequentie (QTc)-interval (langer dan 480 ms)
14. Aanzienlijke cardiovasculaire stoornissen: voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) klasse II; instabiele angina; ongecontroleerde hypertensie ondanks optimale behandeling, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen
15. Proefpersonen met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de biologische beschikbaarheid van het onderzoeksgeneesmiddel (E7016 of TMZ) kan beïnvloeden

16. Andere relevante ziekte of ongunstige klinische aandoeningen zoals:

    • Geschiedenis van significante neurologische (geen neuropathie groter dan graad 2) of psychiatrische stoornissen
    • Significante niet-neoplastische leverziekte (bijv. cirrose, actieve chronische hepatitis)
    • Significante niet-neoplastische nierziekte
    • Ongecontroleerde endocriene ziekte (bijv. diabetes mellitis, hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie, bijnieraandoening), d.w.z. waarvoor relevante wijzigingen in de medicatie in de afgelopen maand of ziekenhuisopname in de afgelopen 3 maanden nodig zijn
17. Elke andere ernstige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico dat gepaard gaat met de deelname van de proefpersoon aan dit onderzoek substantieel zal verhogen
18. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven