Tutkimus ALT-801:stä potilailla, joilla on Bacillus Calmette-Guerin (BCG) -häiriö, ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä

Virtsarakon syöpä on viidenneksi yleisin syöpä Yhdysvalloissa: vuonna 2009 arviolta 71 000 uutta tapausta ja noin 14 000 kuolemantapausta. Virtsarakon syöpä on myös kaikista syövistä kallein hoidettava potilasta kohden, ja vuotuiset suorat lääketieteelliset menot Yhdysvalloissa ylittävät 3,7 miljardia dollaria. Tämä johtuu suurelta osin siitä, että noin 70 % kaikista uusista virtsarakon syöpätapauksista esiintyy ei-lihakseen invasiivisena virtsarakon syöpänä (NMIBC), joka yleensä uusiutuu vaatien toistuvia toimenpiteitä ja pitkäaikaista seurantaa.

NMIBC-kasvaimia hoidetaan yleensä kirurgisella resektiolla ja intravesikaalisella kemoterapialla ja immunoterapialla. Immunoterapia koostuu yleensä Bacillus Calmette-Guerinin (BCG) intravesikaalisesta antamisesta. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että BCG on tehokkaampi ja vähentää taudin uusiutumista muihin hoitomuotoihin verrattuna. Vaikka kliiniseen tehoon johtavan BCG-hoidon vaikutusmekanismi on epäselvä, makrofagit, T-lymfosyytit ja luonnolliset tappajasolut (NK-solut) ovat osallisena kasvaintenvastaisen immuunivasteen kriittisinä välittäjinä. Näin ollen BCG:hen liittyy merkittävää toksisuutta, ja noin 20 % potilaista ei saa hoitojaksoa loppuun. Lisäksi jopa 30 % potilaista joko ei reagoi hoitoon tai kärsii taudin uusiutumisesta 5 vuoden sisällä. Näistä 30 % kuolee lopulta virtsarakon syöpään ja 50 %:lle tehdään radikaali kystectomia. Siten uutta hoitoa, joko ensilinjan tai pelastushoitona, tarvitaan kipeästi NMIBC:lle taudin etenemisen estämiseksi ja virtsarakon säilyttämisen mahdollistamiseksi potilaiden elämänlaadun säilyttämiseksi. Vaihtoehtoisesti uusi hoito, joka lieventää BCG-immunoterapian merkittäviä ja usein hoitoa rajoittavia sivuvaikutuksia, on myös perusteltu.

Lisäksi immunoterapia on vakiintunut lähestymistapa muiden syöpien hoitoon. Yksi strategia, joka on saanut huomiota, on hoito sytokiineilla, kuten IL-2:lla, tehostamaan kasvainten vastaista immuniteettia. IL-2:lla on katsottu olevan keskeinen rooli NMIBC-potilaiden BCG-hoidon tehokkuudessa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että suora IL-2-interventio voisi olla hyödyllinen potilaille, jotka eivät ole BCG-hoitoa vasten tai resistenttejä. Valitettavasti tähän hoitoon liittyvä huomattava toksisuus vaikeuttaa tehokkaan annoksen saavuttamista kasvainkohdassa ja rajoittaa hoidettavissa olevaa populaatiota. Siten on kriittinen tarve innovatiivisille strategioille, jotka tehostavat IL-2:n vaikutuksia, vähentävät sen toksisuutta vaarantamatta kliinistä hyötyä ja hoitavat muita diagnooseja, mukaan lukien NMIBC.

Rekombinantti ihmisen IL-2 (rhIL-2; Proleukin®) on hyväksytty aine metastaattisen melanooman ja munuaissolukarsinooman (RCC) hoitoon aikuisilla. Erityisesti suuriannoksinen suonensisäinen IL-2-hoito on osoittanut kestävän objektiivisen vasteen näissä indikaatioissa. Tähän hoito-ohjelmaan liittyvät suuret toksisuudet ovat kuitenkin estäneet sen laajan käytön.

Altor Bioscience Corp. on kehittänyt kasvaimeen kohdistetun IL-2-fuusioproteiinin, ALT-801:n, joka sisältää ihmisen rekombinantti-IL-2:ta geneettisesti liitettynä TCR-domeeniin, joka kykenee sitomaan kasvaimeen liittyvää ihmisen p53-peptidiä, joka esitetään HLA-A2:n yhteydessä. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että ALT-801 voisi olla käyttökelpoinen terapeuttisessa lähestymistavassa immuuniefektorisolujen aktivoimiseksi, efektorisolujen ja kasvainsolujen yhdistämiseksi ja immuunisoluvälitteisen aktiivisuuden stimuloimiseksi. Lisäksi ALT-801:n prekliiniset tutkimukset NMIBC-kasvainmallissa osoittavat, että ALT-801-monoterapia voi tarjota kliinistä hyötyä NMIBC-potilaille. Erilaiset hiiren ksenograftimallit osoittavat myös, että ALT-801 lisää suuren annoksen rhIL-2:n tehoa, mutta vähentää sivuvaikutuksia.

Lisäksi päätetyn vaiheen I kliinisen tutkimuksen tulokset ALT-801-monoterapiasta potilailla, joilla on metastaattisia pahanlaatuisia kasvaimia, osoittavat, että ALT-801:tä annettuna päivittäin kahden 4 päivän syklin ajan annoksella 0,04 mg/kg on hyvin siedetty. suotuisa PK-lääkeprofiili ja immunologinen teho, ja se tarjoaa kliinistä hyötyä syöpäpotilaille. Myös ALT-801:n korkeampi annostaso (0,08 mg/kg) liittyi parempaan kliiniseen hyötyyn.

Näiden löydösten perusteella ALT-801:tä arvioidaan sen suhteen, voiko se estää taudin etenemistä ja mahdollistaa virtsarakon säilyttämisen elämänlaadun ylläpitämiseksi potilailla, joilla on BCG:n vajaatoiminta, joka määritellään refraktaariseksi, uusiutuvaksi tai intoleranssiksi ei-lihakseen invasiiviseksi virtsarakon syöpäksi. jotka kieltäytyvät tekemästä radikaalia kystectomiaa tai jotka eivät ole lääketieteellisesti kelvollisia osallistuvan urologin suosittelemaan urologisten ohjeiden mukaan seuraavana vakiohoitona.