Uno studio sull'ALT-801 in pazienti con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo da insufficienza di Bacillus Calmette-Guerin (BCG)

Il cancro alla vescica è il quinto tumore più comune negli Stati Uniti con circa 71.000 nuovi casi e circa 14.000 decessi nel 2009. Il cancro alla vescica è anche il più costoso da trattare per paziente di tutti i tumori, con spese mediche dirette annuali superiori a 3,7 miliardi di dollari negli Stati Uniti. Ciò è in gran parte dovuto al fatto che circa il 70% di tutti i nuovi casi di carcinoma della vescica si presenta come carcinoma della vescica non muscolo-invasivo (NMIBC), che tende a ripresentarsi, richiedendo interventi ripetuti e follow-up a lungo termine.

I tumori NMIBC sono generalmente trattati con resezione chirurgica e chemioterapia intravescicale e immunoterapia. L'immunoterapia di solito consiste nella somministrazione intravescicale di Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Studi recenti suggeriscono che il BCG è superiore in termini di efficacia e riduzione delle recidive di malattia rispetto ad altre terapie. Sebbene il meccanismo d'azione della terapia con BCG che porta all'efficacia clinica non sia chiaro, i macrofagi, i linfociti T e le cellule natural killer (NK) sono implicati come mediatori critici della risposta immunitaria antitumorale. Di conseguenza, il BCG è associato a una significativa tossicità e circa il 20% dei pazienti non riesce a completare il corso della terapia. Inoltre, fino al 30% dei pazienti non risponde alla terapia o soffre di recidiva della malattia entro 5 anni. Di questi, il 30% alla fine morirà di cancro alla vescica e il 50% sarà sottoposto a cistectomia radicale. Pertanto, una nuova terapia, sia come terapia di prima linea che di salvataggio, è disperatamente necessaria per NMIBC per prevenire la progressione della malattia e consentire la conservazione della vescica per preservare la qualità della vita dei pazienti. In alternativa, è giustificata anche una nuova terapia che moderi gli effetti collaterali significativi e spesso limitanti del trattamento dell'immunoterapia con BCG.

Inoltre, l'immunoterapia è un approccio consolidato per il trattamento di altri tipi di cancro. Una strategia che ha ricevuto attenzione è il trattamento con citochine come IL-2 per migliorare l'immunità antitumorale. IL-2 è stato implicato come un ruolo chiave nell'efficacia del trattamento con BCG dei pazienti con NMIBC. Gli studi hanno dimostrato che un intervento diretto di IL-2 potrebbe essere di beneficio per i pazienti refrattari o resistenti al trattamento con BCG. Sfortunatamente, la notevole tossicità associata a questo trattamento rende difficile raggiungere una dose efficace nella sede del tumore e limita la popolazione che può essere trattata. Pertanto, vi è una necessità critica di strategie innovative che migliorino gli effetti dell'IL-2, per ridurne la tossicità senza compromettere il beneficio clinico e per trattare altre diagnosi tra cui NMIBC.

L'IL-2 umana ricombinante (rhIL-2; Proleukin®) è un agente approvato per il trattamento di adulti con melanoma metastatico e carcinoma a cellule renali (RCC). In particolare, il trattamento con IL-2 per via endovenosa ad alte dosi ha dimostrato un tasso di risposta obiettiva durevole in queste indicazioni. Tuttavia, le principali tossicità associate a questo regime ne hanno precluso l'ampia applicazione.

Altor Bioscience Corp. ha sviluppato una proteina di fusione IL-2 mirata al tumore, ALT-801, comprendente IL-2 ricombinante umana geneticamente legata a un dominio TCR in grado di legare un peptide p53 umano associato al tumore presentato nel contesto di HLA-A2. Studi sugli animali hanno indicato che l'ALT-801 potrebbe essere utile in un approccio terapeutico per l'attivazione di cellule effettrici immunitarie, riunendo cellule effettrici e cellule tumorali e stimolando l'attività mediata dalle cellule immunitarie. Inoltre, gli studi preclinici di ALT-801 in un modello di tumore NMIBC indicano che la monoterapia con ALT-801 può fornire benefici clinici ai pazienti con NMIBC. Vari modelli di xenotrapianto murino dimostrano anche che ALT-801 aumenta l'efficacia ma riduce gli effetti collaterali di rhIL-2 ad alte dosi.

Inoltre, i risultati di uno studio clinico concluso di fase I di una monoterapia con ALT-801 in pazienti con neoplasie metastatiche indicano che l'ALT-801 somministrato giornalmente per due cicli di 4 giorni a un livello di dose di 0,04 mg/kg è ben tollerato, mostra un profilo farmacocinetico favorevole e una potenza immunologica e fornisce benefici clinici nei pazienti oncologici. Inoltre, un livello di dosaggio più elevato (0,08 mg/kg) di ALT-801 è stato associato a un migliore beneficio clinico.

Sulla base di questi risultati, ALT-801 sarà valutato se può prevenire la progressione della malattia e consentire la conservazione della vescica per mantenere la qualità della vita per i pazienti con fallimento del BCG, definito come carcinoma della vescica refrattario, recidivante o intollerante, non muscolo-invasivo che rifiutano o non sono idonei dal punto di vista medico a sottoporsi a una cistectomia radicale raccomandata dall'urologo partecipante come terapia successiva standard secondo le linee guida urologiche.