Studie ALT-801 u pacientů se selháním Bacillus Calmette-Guerin (BCG) nesvalová invazivní rakovina močového měchýře

Rakovina močového měchýře je pátou nejčastější rakovinou ve Spojených státech s odhadovaným počtem 71 000 nových případů a přibližně 14 000 úmrtí v roce 2009. Rakovina močového měchýře je také nejnákladnější na léčbu na pacienta ze všech druhů rakoviny, přičemž roční přímé výdaje na lékařskou péči ve Spojených státech převyšují 3,7 miliardy dolarů. Je to z velké části proto, že přibližně 70 % všech nových případů rakoviny močového měchýře se projevuje jako nesvalová invazivní rakovina močového měchýře (NMIBC), která má tendenci se opakovat a vyžaduje opakované intervence a dlouhodobé sledování.

Nádory NMIBC se obvykle léčí chirurgickou resekcí a intravezikální chemoterapií a imunoterapií. Imunoterapie obvykle spočívá v intravezikálním podání Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Nedávné studie naznačují, že BCG je lepší z hlediska účinnosti a snížení recidivy onemocnění ve srovnání s jinými terapiemi. Ačkoli mechanismus účinku BCG terapie vedoucí ke klinické účinnosti je nejasný, makrofágy, T lymfocyty a přirozené zabíječské (NK) buňky jsou považovány za kritické mediátory protinádorové imunitní odpovědi. V důsledku toho je BCG spojena s významnou toxicitou a přibližně 20 % pacientů nedokončí léčbu. Navíc až 30 % pacientů buď nereaguje na terapii, nebo trpí recidivou onemocnění do 5 let. Z nich 30 % nakonec zemře na rakovinu močového měchýře a 50 % podstoupí radikální cystektomii. Proto je pro NMIBC zoufale potřebná nová terapie, buď jako první linie, nebo jako záchranná terapie, aby se zabránilo progresi onemocnění a umožnilo zachování močového měchýře pro zachování kvality života pacientů. Alternativně je také opodstatněná nová terapie, která zmírňuje významné a často léčbu omezující vedlejší účinky BCG imunoterapie.

Kromě toho je imunoterapie dobře zavedeným přístupem pro léčbu jiných typů rakoviny. Jednou strategií, které byla věnována pozornost, je léčba cytokiny, jako je IL-2, pro posílení protinádorové imunity. Předpokládá se, že IL-2 hraje klíčovou roli v účinnosti BCG léčby pacientů s NMIBC. Studie prokázaly, že přímá intervence IL-2 by mohla být přínosem pro pacienty, kteří jsou rezistentní nebo rezistentní na léčbu BCG. Bohužel značná toxicita spojená s touto léčbou ztěžuje dosažení účinné dávky v místě nádoru a omezuje populaci, která může být léčena. Existuje tedy kritická potřeba inovativních strategií, které zesilují účinky IL-2, snižují jeho toxicitu bez ohrožení klinického přínosu a léčí další diagnózy včetně NMIBC.

Rekombinantní lidský IL-2 (rhIL-2; Proleukin®) je schváleným činidlem pro léčbu dospělých s metastatickým melanomem a renálním karcinomem (RCC). Zejména léčba vysokými dávkami intravenózního IL-2 prokázala trvalou míru objektivní odpovědi v těchto indikacích. Hlavní toxicita spojená s tímto režimem však zabránila jeho širokému použití.

Společnost Altor Bioscience Corp. vyvinula fúzní protein IL-2 cílený na nádor, ALT-801, obsahující lidský rekombinantní IL-2 geneticky spojený s doménou TCR schopnou vázat lidský peptid p53 spojený s nádorem prezentovaný v kontextu HLA-A2. Studie na zvířatech ukázaly, že ALT-801 by mohl být užitečný v terapeutickém přístupu pro aktivaci imunitních efektorových buněk, spojení efektorových buněk a nádorových buněk a stimulaci aktivity zprostředkované imunitními buňkami. Kromě toho předklinické studie ALT-801 v modelu nádoru NMIBC ukazují, že monoterapie ALT-801 může pacientům s NMIBC poskytnout klinický přínos. Různé modely myších xenoimplantátů také ukazují, že ALT-801 zvyšuje účinnost, ale snižuje vedlejší účinky vysokých dávek rhIL-2.

Navíc výsledky uzavřené fáze I klinické studie monoterapie s ALT-801 u pacientů s metastatickými malignitami ukazují, že ALT-801 podávaný denně ve dvou 4denních cyklech v dávce 0,04 mg/kg je dobře snášen. příznivý PK profil léčiva a imunologická účinnost a poskytuje klinický přínos u pacientů s rakovinou. Také vyšší hladina dávkování (0,08 mg/kg) ALT-801 byla spojena s lepším klinickým přínosem.

Na základě těchto zjištění bude ALT-801 hodnoceno, zda může zabránit progresi onemocnění a umožnit zachování močového měchýře pro udržení kvality života pacientů se selháním BCG, definovaným jako refrakterní, relabující nebo netolerantní, neinvazivní karcinom močového měchýře. kteří odmítají nebo nejsou zdravotně způsobilí podstoupit radikální cystektomii doporučenou zúčastněným urologem jako standardní další terapii podle urologických doporučení.