Un estudio de ALT-801 en pacientes con cáncer de vejiga sin invasión muscular con falla del bacilo Calmette-Guerin (BCG)

El cáncer de vejiga es el quinto cáncer más común en los Estados Unidos con un estimado de 71 000 casos nuevos y aproximadamente 14 000 muertes en 2009. El cáncer de vejiga también es el más costoso de tratar por paciente de todos los cánceres, con gastos médicos directos anuales que superan los $3.7 mil millones en los Estados Unidos. Esto se debe en gran parte a que aproximadamente el 70 % de todos los casos nuevos de cáncer de vejiga se presentan como cáncer de vejiga sin invasión muscular (NMIBC, por sus siglas en inglés), que tiende a reaparecer, lo que requiere intervenciones repetidas y un seguimiento a largo plazo.

Los tumores NMIBC generalmente se tratan mediante resección quirúrgica y quimioterapia e inmunoterapia intravesical. La inmunoterapia generalmente consiste en la administración intravesical de Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Estudios recientes sugieren que BCG es superior en términos de eficacia y disminución de la recurrencia de la enfermedad en comparación con otras terapias. Aunque el mecanismo de acción de la terapia con BCG que conduce a la eficacia clínica no está claro, los macrófagos, los linfocitos T y las células asesinas naturales (NK) están implicados como mediadores críticos de la respuesta inmunitaria antitumoral. En consecuencia, BCG se asocia con una toxicidad significativa y aproximadamente el 20% de los pacientes no completan el curso de la terapia. Además, hasta el 30 % de los pacientes no responde al tratamiento o sufre una recurrencia de la enfermedad en un plazo de 5 años. De estos, el 30% eventualmente morirá de cáncer de vejiga y el 50% se someterá a una cistectomía radical. Por lo tanto, se necesita desesperadamente una nueva terapia, ya sea como terapia de primera línea o de rescate, para NMIBC para prevenir la progresión de la enfermedad y permitir la preservación de la vejiga para preservar la calidad de vida de los pacientes. Alternativamente, también se justifica una nueva terapia que modere los efectos secundarios significativos y, a menudo, limitantes del tratamiento de la inmunoterapia con BCG.

Además, la inmunoterapia es un enfoque bien establecido para el tratamiento de otros tipos de cáncer. Una estrategia que ha recibido atención es el tratamiento con citocinas como IL-2 para mejorar la inmunidad antitumoral. Se ha implicado que la IL-2 juega un papel fundamental en la eficacia del tratamiento con BCG de pacientes con TVNMI. Los estudios han demostrado que una intervención directa con IL-2 podría beneficiar a los pacientes refractarios o resistentes al tratamiento con BCG. Desafortunadamente, la considerable toxicidad asociada con este tratamiento dificulta lograr una dosis efectiva en el sitio del tumor y limita la población que puede ser tratada. Por lo tanto, existe una necesidad crítica de estrategias innovadoras que mejoren los efectos de la IL-2, para reducir su toxicidad sin comprometer el beneficio clínico y para tratar otros diagnósticos, incluido el NMIBC.

La IL-2 humana recombinante (rhIL-2; Proleukin®) es un agente aprobado para el tratamiento de adultos con melanoma metastásico y carcinoma de células renales (RCC). En particular, el tratamiento con dosis altas de IL-2 por vía intravenosa ha demostrado una tasa de respuesta objetiva duradera en estas indicaciones. Sin embargo, las principales toxicidades asociadas con este régimen han impedido su aplicación generalizada.

Altor Bioscience Corp. ha desarrollado una proteína de fusión de IL-2 dirigida a tumores, ALT-801, que comprende IL-2 recombinante humana unida genéticamente a un dominio TCR capaz de unirse a un péptido p53 humano asociado a tumores presentado en el contexto de HLA-A2. Los estudios en animales han indicado que ALT-801 podría ser útil en un enfoque terapéutico para activar las células efectoras inmunitarias, reuniendo células efectoras y células tumorales y estimulando la actividad mediada por células inmunitarias. Además, los estudios preclínicos de ALT-801 en un modelo de tumor NMIBC indican que la monoterapia con ALT-801 puede proporcionar un beneficio clínico a los pacientes con NMIBC. Varios modelos de xenoinjerto de ratón también demuestran que ALT-801 aumenta la eficacia pero disminuye los efectos secundarios de la rhIL-2 en dosis altas.

Además, los resultados de un estudio clínico de fase I concluido de una monoterapia con ALT-801 en pacientes con tumores malignos metastásicos indican que ALT-801 administrado diariamente durante dos ciclos de 4 días a un nivel de dosis de 0,04 mg/kg es bien tolerado, exhibe un perfil de fármaco farmacocinético y una potencia inmunológica favorables, y proporciona un beneficio clínico en pacientes con cáncer. Además, un nivel de dosificación más alto (0,08 mg/kg) de ALT-801 se asoció con un mejor beneficio clínico.

Con base en estos hallazgos, se evaluará ALT-801 para determinar si puede prevenir la progresión de la enfermedad y permitir la preservación de la vejiga para mantener la calidad de vida de los pacientes con falla de BCG, definida como cáncer de vejiga refractario, recidivante o intolerante, sin invasión muscular. que se nieguen o no sean médicamente aptos para someterse a una cistectomía radical recomendada por el urólogo participante como la próxima terapia estándar según las pautas urológicas.