Исследование ALT-801 у пациентов с неинвазивным раком мочевого пузыря, вызванным бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ)

Рак мочевого пузыря является пятым наиболее распространенным видом рака в Соединенных Штатах: в 2009 году было зарегистрировано около 71 000 новых случаев и примерно 14 000 смертей. Рак мочевого пузыря также является самым дорогостоящим для лечения одного пациента из всех видов рака: ежегодные прямые медицинские расходы в Соединенных Штатах превышают 3,7 миллиарда долларов. Во многом это связано с тем, что примерно 70% всех новых случаев рака мочевого пузыря представляют собой немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМЖ), который имеет тенденцию к рецидиву и требует повторных вмешательств и длительного наблюдения.

Опухоли NMIBC обычно лечат хирургической резекцией и внутрипузырной химиотерапией и иммунотерапией. Иммунотерапия обычно заключается во внутрипузырном введении бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ). Недавние исследования показывают, что БЦЖ превосходит другие методы лечения с точки зрения эффективности и снижения частоты рецидивов. Хотя механизм действия БЦЖ-терапии, ведущий к клинической эффективности, неясен, макрофаги, Т-лимфоциты и естественные клетки-киллеры (NK) участвуют в качестве важнейших медиаторов противоопухолевого иммунного ответа. Следовательно, БЦЖ связана со значительной токсичностью, и примерно 20% пациентов не могут завершить курс терапии. Кроме того, до 30% пациентов либо не реагируют на терапию, либо страдают рецидивом заболевания в течение 5 лет. Из них 30% в конечном итоге умрут от рака мочевого пузыря, а 50% подвергнутся радикальной цистэктомии. Таким образом, новая терапия, будь то терапия первой линии или терапия спасения, крайне необходима для НМИРМЖ, чтобы предотвратить прогрессирование заболевания и обеспечить сохранение мочевого пузыря для сохранения качества жизни пациентов. В качестве альтернативы также оправдана новая терапия, которая смягчает значительные и часто ограничивающие лечение побочные эффекты иммунотерапии БЦЖ.

Кроме того, иммунотерапия является хорошо зарекомендовавшим себя подходом к лечению других видов рака. Одной из стратегий, которая привлекла внимание, является лечение цитокинами, такими как IL-2, для усиления противоопухолевого иммунитета. Считается, что ИЛ-2 играет ключевую роль в эффективности лечения БЦЖ пациентов с НМИРМЖ. Исследования показали, что прямое введение ИЛ-2 может быть полезным для пациентов, невосприимчивых или устойчивых к лечению БЦЖ. К сожалению, значительная токсичность, связанная с этим лечением, затрудняет достижение эффективной дозы в месте опухоли и ограничивает популяцию, которую можно лечить. Таким образом, существует острая необходимость в инновационных стратегиях, которые усиливают эффекты ИЛ-2, снижают его токсичность без ущерба для клинической пользы и лечат другие диагнозы, включая НМИРМЖ.

Рекомбинантный человеческий IL-2 (rhIL-2; Proleukin®) одобрен для лечения взрослых с метастатической меланомой и почечно-клеточным раком (RCC). В частности, лечение высокими дозами внутривенного ИЛ-2 продемонстрировало устойчивый объективный ответ при этих показаниях. Однако основные виды токсичности, связанные с этим режимом, препятствуют его широкому применению.

Компания Altor Bioscience Corp. разработала слитый белок IL-2, нацеленный на опухоль, ALT-801, содержащий рекомбинантный IL-2 человека, генетически связанный с доменом TCR, способным связывать ассоциированный с опухолью пептид p53 человека, представленный в контексте HLA-A2. Исследования на животных показали, что ALT-801 может быть полезен в терапевтическом подходе для активации иммунных эффекторных клеток, объединения эффекторных клеток и опухолевых клеток и стимуляции активности, опосредованной иммунными клетками. Кроме того, доклинические исследования АЛТ-801 на модели опухоли с НМИРМЖ показывают, что монотерапия АЛТ-801 может принести клиническую пользу пациентам с НМИРМЖ. Различные мышиные модели ксенотрансплантатов также демонстрируют, что ALT-801 повышает эффективность, но уменьшает побочные эффекты высоких доз rhIL-2.

Кроме того, результаты заключительного клинического исследования фазы I монотерапии АЛТ-801 у пациентов с метастатическими злокачественными новообразованиями показывают, что АЛТ-801, вводимый ежедневно в течение двух 4-дневных циклов в дозе 0,04 мг/кг, хорошо переносится, проявляет благоприятный профиль фармакокинетического препарата и иммунологическую эффективность, а также обеспечивает клиническую пользу у больных раком. Кроме того, более высокий уровень дозировки (0,08 мг/кг) ALT-801 был связан с лучшим клиническим эффектом.

Основываясь на этих результатах, ALT-801 будет оцениваться на предмет того, может ли он предотвратить прогрессирование заболевания и обеспечить сохранение мочевого пузыря для поддержания качества жизни пациентов с неудачей БЦЖ, определяемой как рефрактерный, рецидивирующий или непереносимый, неинвазивный рак мочевого пузыря. которые отказываются или не подходят по медицинским показаниям для радикальной цистэктомии, рекомендованной участвующим урологом в качестве стандартной следующей терапии в соответствии с урологическими рекомендациями.