Az ALT-801 vizsgálata Bacillus Calmette-Guerin (BCG) kudarcban szenvedő betegeknél, nem izominvazív hólyagrákban

A hólyagrák az ötödik leggyakoribb rák az Egyesült Államokban, becslések szerint 71 000 új eset és körülbelül 14 000 haláleset 2009-ben. A húgyhólyagrák egy betegre jutó kezelése a legköltségesebb az összes rák közül, az éves közvetlen egészségügyi kiadások meghaladják a 3,7 milliárd dollárt az Egyesült Államokban. Ennek nagyrészt az az oka, hogy a hólyagrák új eseteinek körülbelül 70%-a nem izom-invazív hólyagrák (NMIBC) formájában jelentkezik, amely hajlamos kiújulni, ismételt beavatkozást és hosszú távú követést igényel.

Az NMIBC-daganatokat általában sebészeti reszekcióval és intravesicalis kemoterápiával és immunterápiával kezelik. Az immunterápia általában a Bacillus Calmette-Guerin (BCG) intravesicalis beadásából áll. A legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy a BCG hatékonysága és a betegség kiújulásának csökkentése szempontjából jobb, mint más terápiák. Bár a BCG-terápia klinikai hatékonyságához vezető hatásmechanizmusa nem tisztázott, a makrofágok, a T-limfociták és a természetes gyilkos (NK) sejtek a tumorellenes immunválasz kritikus közvetítői. Következésképpen a BCG jelentős toxicitással jár, és a betegek körülbelül 20%-a nem fejezi be a kezelést. Ezenkívül a betegek 30%-a vagy nem reagál a terápiára, vagy a betegség 5 éven belül kiújul. Ezek 30%-a végül hólyagrákban hal meg, és 50%-uk radikális cisztektómián esik át. Ezért égetően szükség van egy új terápiára, akár elsővonalbeli, akár mentőterápiára, hogy az NMIBC megakadályozza a betegség progresszióját és lehetővé tegye a hólyag megőrzését a betegek életminőségének megőrzése érdekében. Alternatív megoldásként indokolt egy új terápia is, amely mérsékli a BCG immunterápia jelentős és gyakran a kezelést korlátozó mellékhatásait.

Ezenkívül az immunterápia jól bevált módszer más ráktípusok kezelésére. Az egyik figyelmet kapott stratégia a citokinekkel, például az IL-2-vel végzett kezelés a daganatellenes immunitás fokozása érdekében. Az IL-2-ről úgy vélik, hogy kulcsszerepet játszik az NMIBC-ben szenvedő betegek BCG-kezelésének hatékonyságában. Tanulmányok kimutatták, hogy a közvetlen IL-2-beavatkozás előnyös lehet azoknak a betegeknek, akik refrakterek vagy rezisztensek a BCG-kezelésre. Sajnos az ezzel a kezeléssel kapcsolatos jelentős toxicitás megnehezíti a hatékony dózis elérését a daganat helyén, és korlátozza a kezelhető populációt. Ezért kritikus szükség van olyan innovatív stratégiákra, amelyek fokozzák az IL-2 hatásait, csökkentik toxicitását a klinikai előnyök veszélyeztetése nélkül, és más diagnózisok kezelésére, beleértve az NMIBC-t is.

A rekombináns humán IL-2 (rhIL-2; Proleukin®) metasztatikus melanómában és vesesejtes karcinómában (RCC) szenvedő felnőttek kezelésére engedélyezett szer. Különösen a nagy dózisú intravénás IL-2 kezelés mutatott tartós objektív válaszarányt ezekben az indikációkban. Az ezzel a kezelési renddel kapcsolatos főbb toxicitások azonban kizárták széles körű alkalmazását.

Az Altor Bioscience Corp. kifejlesztett egy tumor-célzott IL-2 fúziós fehérjét, az ALT-801-et, amely humán rekombináns IL-2-t tartalmaz genetikailag egy TCR doménhez kötve, amely képes megkötni a HLA-A2 kontextusában bemutatott, tumorral kapcsolatos humán p53 peptidet. Állatkísérletek kimutatták, hogy az ALT-801 hasznos lehet terápiás megközelítésben az immuneffektor sejtek aktiválására, az effektorsejtek és a tumorsejtek összehozására, valamint az immunsejtek által közvetített aktivitás stimulálására. Ezenkívül az ALT-801 preklinikai vizsgálatai NMIBC tumormodellben azt mutatják, hogy az ALT-801 monoterápia klinikai előnyökkel járhat az NMIBC-ben szenvedő betegek számára. Különféle egér-xenograft modellek azt is bizonyítják, hogy az ALT-801 növeli a nagy dózisú rhIL-2 hatékonyságát, de csökkenti a mellékhatásokat.

Ezenkívül az ALT-801 monoterápiás I. fázisú klinikai vizsgálatának eredményei metasztatikus rosszindulatú daganatokban szenvedő betegeknél azt mutatják, hogy az ALT-801 naponta két 4 napos cikluson keresztül 0,04 mg/kg dózisban adva jól tolerálható. kedvező PK gyógyszerprofil és immunológiai potencia, valamint klinikai előnyökkel jár a rákos betegeknél. Ezenkívül az ALT-801 magasabb adagolási szintje (0,08 mg/kg) jobb klinikai előnnyel járt.

Ezen eredmények alapján az ALT-801-et értékelni fogják, hogy képes-e megakadályozni a betegség progresszióját, és lehetővé teszi-e a hólyag megőrzését a BCG-elégtelenségben szenvedő betegek életminőségének fenntartása érdekében, amelyet refrakter, relapszus vagy intoleráns, nem izominvazív hólyagrákként határoznak meg. akik megtagadják vagy egészségügyileg nem alkalmasak a résztvevő urológus által az urológiai irányelvek szerint szokásos következő terápiaként javasolt radikális cisztektómia elvégzésére.