Une étude sur l'ALT-801 chez des patients atteints d'un cancer de la vessie non invasif musculaire avec échec du bacille de Calmette-Guérin (BCG)

Le cancer de la vessie est le cinquième cancer le plus répandu aux États-Unis avec environ 71 000 nouveaux cas et environ 14 000 décès en 2009. Le cancer de la vessie est également le plus coûteux à traiter par patient de tous les cancers, avec des dépenses médicales directes annuelles supérieures à 3,7 milliards de dollars aux États-Unis. Cela s'explique en grande partie par le fait qu'environ 70 % de tous les nouveaux cas de cancer de la vessie se présentent sous la forme d'un cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire (NMIBC), qui a tendance à se reproduire, nécessitant des interventions répétées et un suivi à long terme.

Les tumeurs NMIBC sont généralement traitées par résection chirurgicale et chimiothérapie et immunothérapie intravésicales. L'immunothérapie consiste généralement en l'administration intravésicale de bacille de Calmette-Guérin (BCG). Des études récentes suggèrent que le BCG est supérieur en termes d'efficacité et de diminution de la récidive de la maladie par rapport à d'autres thérapies. Bien que le mécanisme d'action de la thérapie par le BCG conduisant à l'efficacité clinique ne soit pas clair, les macrophages, les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) sont impliqués en tant que médiateurs critiques de la réponse immunitaire anti-tumorale. Par conséquent, le BCG est associé à une toxicité importante et environ 20 % des patients ne parviennent pas à terminer le traitement. De plus, jusqu'à 30 % des patients ne répondent pas au traitement ou souffrent d'une récidive de la maladie dans les 5 ans. Parmi ceux-ci, 30 % mourront éventuellement d'un cancer de la vessie et 50 % subiront une cystectomie radicale. Ainsi, une nouvelle thérapie, soit en tant que thérapie de première ligne ou de sauvetage, est désespérément nécessaire pour que le NMIBC prévienne la progression de la maladie et permette la préservation de la vessie afin de préserver la qualité de vie des patients. Alternativement, une nouvelle thérapie qui modère les effets secondaires importants et souvent limitants du traitement de l'immunothérapie par le BCG est également justifiée.

De plus, l'immunothérapie est une approche bien établie pour le traitement d'autres types de cancer. Une stratégie qui a retenu l'attention est le traitement avec des cytokines telles que l'IL-2 pour renforcer l'immunité anti-tumorale. L'IL-2 a été impliquée comme jouant un rôle central dans l'efficacité du traitement par le BCG des patients atteints de NMIBC. Des études ont démontré qu'une intervention directe d'IL-2 pourrait être bénéfique pour les patients réfractaires ou résistants au traitement par le BCG. Malheureusement, la toxicité importante associée à ce traitement rend difficile l'obtention d'une dose efficace au site de la tumeur et limite la population pouvant être traitée. Ainsi, il existe un besoin critique de stratégies innovantes qui améliorent les effets de l'IL-2, pour réduire sa toxicité sans compromettre les avantages cliniques et pour traiter d'autres diagnostics, y compris NMIBC.

L'IL-2 humaine recombinante (rhIL-2 ; Proleukin®) est un agent approuvé pour le traitement des adultes atteints de mélanome métastatique et de carcinome à cellules rénales (RCC). En particulier, le traitement par IL-2 par voie intraveineuse à haute dose a démontré un taux de réponse objectif durable dans ces indications. Cependant, les principales toxicités associées à ce régime ont empêché son application généralisée.

Altor Bioscience Corp. a développé une protéine de fusion IL-2 ciblée sur la tumeur, ALT-801, comprenant de l'IL-2 humaine recombinante génétiquement liée à un domaine TCR capable de se lier à un peptide p53 humain associé à la tumeur présenté dans le contexte de HLA-A2. Des études animales ont indiqué que l'ALT-801 pourrait être utile dans une approche thérapeutique pour activer les cellules effectrices immunitaires, réunir les cellules effectrices et les cellules tumorales et stimuler l'activité médiée par les cellules immunitaires. De plus, des études précliniques sur l'ALT-801 dans un modèle de tumeur NMIBC indiquent que la monothérapie par ALT-801 peut apporter un bénéfice clinique aux patients atteints de NMIBC. Divers modèles de xénogreffes de souris démontrent également que l'ALT-801 augmente l'efficacité mais diminue les effets secondaires de la rhIL-2 à haute dose.

De plus, les résultats d'une étude clinique de phase I conclue d'une monothérapie avec ALT-801 chez des patients atteints de tumeurs malignes métastatiques indiquent que l'ALT-801 administré quotidiennement pendant deux cycles de 4 jours à une dose de 0,04 mg/kg est bien toléré, présente des un profil de médicament pharmacocinétique et une puissance immunologique favorables, et offre un bénéfice clinique chez les patients cancéreux. En outre, un niveau de dosage plus élevé (0,08 mg/kg) d'ALT-801 a été associé à un meilleur bénéfice clinique.

Sur la base de ces résultats, l'ALT-801 sera évalué pour déterminer s'il peut empêcher la progression de la maladie et permettre la préservation de la vessie afin de maintenir la qualité de vie des patients présentant un échec du BCG, défini comme un cancer de la vessie réfractaire, récidivant ou intolérant, non invasif sur le plan musculaire. qui refusent ou ne sont pas médicalement aptes à subir une cystectomie radicale recommandée par l'urologue participant comme prochaine thérapie standard selon les directives urologiques.