Een onderzoek naar ALT-801 bij patiënten met Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-falen Niet-spierinvasieve blaaskanker

Blaaskanker is de vijfde meest voorkomende vorm van kanker in de Verenigde Staten met naar schatting 71.000 nieuwe gevallen en ongeveer 14.000 sterfgevallen in 2009. Blaaskanker is ook de duurste om te behandelen per patiënt van alle vormen van kanker, met jaarlijkse directe medische uitgaven van meer dan 3,7 miljard dollar in de Verenigde Staten. Dit komt grotendeels doordat ongeveer 70% van alle nieuwe gevallen van blaaskanker zich presenteert als niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC), die de neiging heeft om terug te keren, waardoor herhaalde interventies en langdurige follow-up nodig zijn.

NMIBC-tumoren worden meestal behandeld door chirurgische resectie en intravesicale chemotherapie en immunotherapie. Immunotherapie bestaat meestal uit intravesicale toediening van Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Recente studies suggereren dat BCG superieur is in termen van werkzaamheid en het verminderen van ziekteherhaling in vergelijking met andere therapieën. Hoewel het werkingsmechanisme van BCG-therapie dat leidt tot klinische werkzaamheid onduidelijk is, zijn macrofagen, T-lymfocyten en natural killer (NK)-cellen betrokken als de kritische mediatoren van de antitumor immuunrespons. Bijgevolg wordt BCG geassocieerd met significante toxiciteit, en ongeveer 20% van de patiënten slaagt er niet in de kuur af te ronden. Bovendien reageert maar liefst 30% van de patiënten niet op de therapie of krijgt de ziekte binnen 5 jaar een recidief. Hiervan zal 30% uiteindelijk overlijden aan blaaskanker en 50% zal een radicale cystectomie ondergaan. Een nieuwe therapie, hetzij als eerstelijns- of salvagetherapie, is dus hard nodig voor NMIBC om ziekteprogressie te voorkomen en blaasbehoud mogelijk te maken om de kwaliteit van leven van patiënten te behouden. Als alternatief is ook een nieuwe therapie gerechtvaardigd die de significante en vaak behandelingsbeperkende bijwerkingen van BCG-immunotherapie matigt.

Bovendien is immunotherapie een gevestigde aanpak voor de behandeling van andere soorten kanker. Een strategie die aandacht heeft gekregen, is behandeling met cytokines zoals IL-2 om de antitumorimmuniteit te versterken. Van IL-2 is geïmpliceerd dat het een cruciale rol speelt in de werkzaamheid van BCG-behandeling van patiënten met NMIBC. Studies hebben aangetoond dat een directe IL-2-interventie van voordeel kan zijn voor patiënten die refractair of resistent zijn tegen BCG-behandeling. Helaas maakt de aanzienlijke toxiciteit die met deze behandeling gepaard gaat het moeilijk om een ​​effectieve dosis op de plaats van de tumor te bereiken en beperkt het de populatie die kan worden behandeld. Er is dus een cruciale behoefte aan innovatieve strategieën die de effecten van IL-2 versterken, de toxiciteit ervan verminderen zonder het klinische voordeel in gevaar te brengen, en om andere diagnoses, waaronder NMIBC, te behandelen.

Recombinant humaan IL-2 (rhIL-2; Proleukin®) is een goedgekeurd middel voor de behandeling van volwassenen met gemetastaseerd melanoom en niercelcarcinoom (RCC). Met name intraveneuze IL-2-behandeling met hoge doses heeft een duurzaam objectief responspercentage aangetoond bij deze indicaties. De belangrijkste toxiciteiten die aan dit regime zijn verbonden, hebben echter de wijdverbreide toepassing ervan verhinderd.

Altor Bioscience Corp. heeft een tumor-gericht IL-2 fusie-eiwit ontwikkeld, ALT-801, bestaande uit menselijk recombinant IL-2 dat genetisch is gekoppeld aan een TCR-domein dat in staat is om een ​​tumor-geassocieerd menselijk p53-peptide te binden dat wordt gepresenteerd in de context van HLA-A2. Dierstudies hebben aangetoond dat ALT-801 nuttig zou kunnen zijn in een therapeutische benadering voor het activeren van immuuneffectorcellen, het samenbrengen van effectorcellen en tumorcellen en het stimuleren van door immuuncellen gemedieerde activiteit. Bovendien geven preklinische studies van ALT-801 in een NMIBC-tumormodel aan dat ALT-801-monotherapie klinisch voordeel kan opleveren voor patiënten met NMIBC. Verschillende xenotransplantaatmodellen voor muizen tonen ook aan dat ALT-801 de werkzaamheid verhoogt, maar de bijwerkingen van hooggedoseerde rhIL-2 vermindert.

Bovendien geven de resultaten van een afgeronde klinische fase I-studie van een monotherapie met ALT-801 bij patiënten met gemetastaseerde maligniteiten aan dat ALT-801, dagelijks toegediend gedurende twee cycli van 4 dagen met een dosisniveau van 0,04 mg/kg, goed wordt verdragen, vertoont een gunstig PK-geneesmiddelprofiel en immunologische potentie, en biedt klinisch voordeel bij kankerpatiënten. Ook werd een hoger doseringsniveau (0,08 mg/kg) van ALT-801 in verband gebracht met een beter klinisch voordeel.

Op basis van deze bevindingen zal ALT-801 worden geëvalueerd om te zien of het ziekteprogressie kan voorkomen en blaasbehoud mogelijk maakt om de kwaliteit van leven te behouden voor patiënten met BCG-falen, gedefinieerd als refractaire, recidiverende of intolerante, niet-spierinvasieve blaaskanker die weigeren of medisch niet in staat zijn om een ​​radicale cystectomie te ondergaan die door de deelnemende uroloog wordt aanbevolen als standaard vervolgbehandeling volgens urologische richtlijnen.