Um estudo de ALT-801 em pacientes com câncer de bexiga não invasivo por bacilo Calmette-Guerin (BCG)

O câncer de bexiga é o quinto tipo de câncer mais comum nos Estados Unidos, com cerca de 71.000 novos casos e aproximadamente 14.000 mortes em 2009. O câncer de bexiga também é o mais caro para tratar por paciente de todos os cânceres, com gastos médicos diretos anuais superiores a US$ 3,7 bilhões nos Estados Unidos. Isso ocorre principalmente porque aproximadamente 70% de todos os novos casos de câncer de bexiga se apresentam como câncer de bexiga não invasivo muscular (NMIBC), que tende a recorrer, exigindo intervenções repetidas e acompanhamento de longo prazo.

Os tumores NMIBC são geralmente tratados por ressecção cirúrgica e quimioterapia intravesical e imunoterapia. A imunoterapia geralmente consiste na administração intravesical de Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Estudos recentes sugerem que o BCG é superior em termos de eficácia e diminuição da recorrência da doença em comparação com outras terapias. Embora o mecanismo de ação da terapia com BCG levando à eficácia clínica não seja claro, macrófagos, linfócitos T e células natural killer (NK) estão implicados como mediadores críticos da resposta imune antitumoral. Consequentemente, o BCG está associado a toxicidade significativa e aproximadamente 20% dos pacientes não conseguem completar o curso da terapia. Além disso, até 30% dos pacientes não respondem à terapia ou sofrem recorrência da doença em 5 anos. Destes, 30% acabarão morrendo de câncer de bexiga e 50% serão submetidos a cistectomia radical. Assim, uma nova terapia, seja como terapia de primeira linha ou de resgate, é desesperadamente necessária para o NMIBC prevenir a progressão da doença e permitir a preservação da bexiga para preservar a qualidade de vida dos pacientes. Alternativamente, também é necessária uma nova terapia que modere os efeitos colaterais significativos e frequentemente limitantes do tratamento da imunoterapia com BCG.

Além disso, a imunoterapia é uma abordagem bem estabelecida para o tratamento de outros tipos de câncer. Uma estratégia que tem recebido atenção é o tratamento com citocinas como a IL-2 para aumentar a imunidade antitumoral. A IL-2 tem sido implicada como desempenhando um papel fundamental na eficácia do tratamento com BCG de pacientes com NMIBC. Estudos demonstraram que uma intervenção direta com IL-2 pode ser benéfica para pacientes refratários ou resistentes ao tratamento com BCG. Infelizmente, a considerável toxicidade associada a este tratamento dificulta a obtenção de uma dose eficaz no local do tumor e limita a população que pode ser tratada. Assim, há uma necessidade crítica de estratégias inovadoras que melhorem os efeitos da IL-2, para reduzir sua toxicidade sem comprometer o benefício clínico e para tratar outros diagnósticos, incluindo NMIBC.

A IL-2 humana recombinante (rhIL-2; Proleukin®) é um agente aprovado para o tratamento de adultos com melanoma metastático e carcinoma de células renais (RCC). Em particular, o tratamento intravenoso com altas doses de IL-2 demonstrou taxa de resposta objetiva durável nessas indicações. No entanto, as principais toxicidades associadas a esse regime impediram sua aplicação generalizada.

A Altor Bioscience Corp. desenvolveu uma proteína de fusão de IL-2 direcionada ao tumor, ALT-801, compreendendo IL-2 recombinante humana geneticamente ligada a um domínio TCR capaz de se ligar a um peptídeo p53 humano associado a tumor apresentado no contexto de HLA-A2. Estudos em animais indicaram que o ALT-801 pode ser útil em uma abordagem terapêutica para ativar células efetoras imunes, reunindo células efetoras e células tumorais e estimulando a atividade mediada por células imunes. Além disso, estudos pré-clínicos de ALT-801 em um modelo de tumor NMIBC indicam que a monoterapia com ALT-801 pode fornecer benefício clínico para pacientes com NMIBC. Vários modelos de xenoenxertos de camundongos também demonstram que ALT-801 aumenta a eficácia, mas diminui os efeitos colaterais de altas doses de rhIL-2.

Além disso, os resultados de um estudo clínico de fase I concluído de uma monoterapia com ALT-801 em pacientes com malignidades metastáticas indicam que ALT-801 administrado diariamente por dois ciclos de 4 dias em um nível de dose de 0,04 mg/kg é bem tolerado, exibe um perfil de fármaco PK favorável e potência imunológica, e fornece benefício clínico em pacientes com câncer. Além disso, um nível de dosagem mais alto (0,08 mg/kg) de ALT-801 foi associado a um melhor benefício clínico.

Com base nesses achados, o ALT-801 será avaliado para verificar se pode prevenir a progressão da doença e permitir a preservação da bexiga para manter a qualidade de vida de pacientes com falha de BCG, definida como câncer de bexiga refratário, recidivante ou intolerante, não invasivo muscular que se recusam ou não estão clinicamente aptos a se submeter a uma cistectomia radical recomendada pelo urologista participante como a próxima terapia padrão de acordo com as diretrizes urológicas.