Eine Studie zu ALT-801 bei Patienten mit Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-Versagen, nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs

Blasenkrebs ist die fünfthäufigste Krebsart in den Vereinigten Staaten mit geschätzten 71.000 Neuerkrankungen und etwa 14.000 Todesfällen im Jahr 2009. Blasenkrebs ist auch die kostspieligste Behandlung pro Patient aller Krebsarten, mit jährlichen direkten medizinischen Ausgaben von über 3,7 Milliarden US-Dollar in den Vereinigten Staaten. Dies liegt vor allem daran, dass etwa 70 % aller neuen Fälle von Blasenkrebs als nicht muskelinvasiver Blasenkrebs (NMIBC) auftreten, der zu Rezidiven neigt und wiederholte Eingriffe und eine langfristige Nachsorge erfordert.

NMIBC-Tumoren werden normalerweise durch chirurgische Resektion und intravesikale Chemotherapie und Immuntherapie behandelt. Die Immuntherapie besteht in der Regel aus der intravesikalen Verabreichung von Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Jüngste Studien deuten darauf hin, dass BCG im Vergleich zu anderen Therapien in Bezug auf Wirksamkeit und Verringerung des Wiederauftretens von Krankheiten überlegen ist. Obwohl der Wirkmechanismus der BCG-Therapie, der zu einer klinischen Wirksamkeit führt, unklar ist, werden Makrophagen, T-Lymphozyten und natürliche Killerzellen (NK) als entscheidende Mediatoren der Anti-Tumor-Immunantwort betrachtet. Folglich ist BCG mit erheblicher Toxizität verbunden, und etwa 20 % der Patienten beenden den Therapieverlauf nicht. Darüber hinaus sprechen bis zu 30 % der Patienten entweder nicht auf die Therapie an oder erleiden innerhalb von 5 Jahren ein Wiederauftreten der Krankheit. Von diesen werden 30 % schließlich an Blasenkrebs sterben und 50 % werden sich einer radikalen Zystektomie unterziehen. Daher wird dringend eine neuartige Therapie, entweder als Erstlinien- oder Salvage-Therapie, für NMIBC benötigt, um das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern und die Erhaltung der Blase zu ermöglichen, um die Lebensqualität der Patienten zu erhalten. Alternativ ist auch eine neuartige Therapie erforderlich, die die signifikanten und oft behandlungsbeschränkenden Nebenwirkungen der BCG-Immuntherapie mildert.

Darüber hinaus ist die Immuntherapie ein etablierter Ansatz zur Behandlung anderer Krebsarten. Eine Strategie, die Beachtung gefunden hat, ist die Behandlung mit Cytokinen wie IL-2, um die Anti-Tumor-Immunität zu verstärken. IL-2 spielt eine zentrale Rolle bei der Wirksamkeit der BCG-Behandlung von Patienten mit NMIBC. Studien haben gezeigt, dass eine direkte IL-2-Intervention für Patienten von Vorteil sein könnte, die refraktär oder resistent gegen eine BCG-Behandlung sind. Unglücklicherweise macht es die mit dieser Behandlung verbundene beträchtliche Toxizität schwierig, eine wirksame Dosis an der Stelle des Tumors zu erreichen, und schränkt die zu behandelnde Population ein. Daher besteht ein kritischer Bedarf an innovativen Strategien, die die Wirkungen von IL-2 verstärken, seine Toxizität verringern, ohne den klinischen Nutzen zu beeinträchtigen, und andere Diagnosen, einschließlich NMIBC, zu behandeln.

Rekombinantes humanes IL-2 (rhIL-2; Proleukin®) ist ein zugelassenes Mittel zur Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem Melanom und Nierenzellkarzinom (RCC). Insbesondere die hochdosierte intravenöse IL-2-Behandlung hat bei diesen Indikationen eine dauerhafte objektive Ansprechrate gezeigt. Die mit diesem Regime verbundenen Haupttoxizitäten haben jedoch seine weitverbreitete Anwendung ausgeschlossen.

Altor Bioscience Corp. hat ein tumorgerichtetes IL-2-Fusionsprotein, ALT-801, entwickelt, das humanes rekombinantes IL-2 umfasst, das genetisch mit einer TCR-Domäne verbunden ist, die in der Lage ist, ein tumorassoziiertes humanes p53-Peptid zu binden, das im Zusammenhang mit HLA-A2 präsentiert wird. Tierstudien haben gezeigt, dass ALT-801 in einem therapeutischen Ansatz zur Aktivierung von Immuneffektorzellen, zur Zusammenführung von Effektorzellen und Tumorzellen und zur Stimulierung der durch Immunzellen vermittelten Aktivität nützlich sein könnte. Darüber hinaus weisen vorklinische Studien mit ALT-801 in einem NMIBC-Tumormodell darauf hin, dass die ALT-801-Monotherapie Patienten mit NMIBC einen klinischen Nutzen bringen kann. Verschiedene Maus-Xenograft-Modelle zeigen auch, dass ALT-801 die Wirksamkeit erhöht, aber die Nebenwirkungen von hochdosiertem rhIL-2 verringert.

Darüber hinaus weisen die Ergebnisse einer abgeschlossenen klinischen Phase-I-Studie einer Monotherapie mit ALT-801 bei Patienten mit metastasierenden Malignomen darauf hin, dass ALT-801, das täglich über zwei 4-Tages-Zyklen in einer Dosis von 0,04 mg/kg gegeben wird, gut vertragen wird ein günstiges PK-Medikamentenprofil und eine immunologische Potenz und bietet klinischen Nutzen bei Krebspatienten. Außerdem war eine höhere Dosierung (0,08 mg/kg) von ALT-801 mit einem besseren klinischen Nutzen verbunden.

Basierend auf diesen Ergebnissen wird ALT-801 daraufhin untersucht, ob es das Fortschreiten der Krankheit verhindern und die Erhaltung der Blase ermöglichen kann, um die Lebensqualität von Patienten mit BCG-Versagen aufrechtzuerhalten, definiert als refraktärer, rezidivierender oder intoleranter, nicht muskelinvasiver Blasenkrebs die sich weigern oder medizinisch nicht in der Lage sind, sich einer radikalen Zystektomie zu unterziehen, die vom teilnehmenden Urologen als nächste Standardtherapie gemäß urologischen Richtlinien empfohlen wird.