Badanie ALT-801 u pacjentów z niepowodzeniem wywołanym przez Bacillus Calmette-Guerin (BCG) Nieinwazyjny rak pęcherza moczowego

Rak pęcherza jest piątym najczęściej występującym nowotworem w Stanach Zjednoczonych z szacunkową liczbą 71 000 nowych przypadków i około 14 000 zgonów w 2009 roku. Rak pęcherza moczowego jest również najbardziej kosztownym w leczeniu na pacjenta ze wszystkich nowotworów, z rocznymi bezpośrednimi wydatkami medycznymi przekraczającymi 3,7 miliarda dolarów w Stanach Zjednoczonych. Dzieje się tak głównie dlatego, że około 70% wszystkich nowych przypadków raka pęcherza występuje jako rak pęcherza moczowego nienaciekający mięśnia sercowego (NMIBC), który ma tendencję do nawrotów, co wymaga wielokrotnych interwencji i długoterminowej obserwacji.

Guzy NMIBC są zwykle leczone przez resekcję chirurgiczną oraz chemioterapię dopęcherzową i immunoterapię. Immunoterapia zwykle polega na dopęcherzowym podaniu Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Ostatnie badania sugerują, że BCG jest lepsza pod względem skuteczności i zmniejszenia nawrotów choroby w porównaniu z innymi terapiami. Chociaż mechanizm działania terapii BCG prowadzący do skuteczności klinicznej jest niejasny, makrofagi, limfocyty T i komórki naturalnych zabójców (NK) są uważane za krytyczne mediatory przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. W związku z tym BCG wiąże się ze znaczną toksycznością, a około 20% pacjentów nie kończy terapii. Ponadto aż 30% pacjentów albo nie reaguje na terapię, albo dochodzi do nawrotu choroby w ciągu 5 lat. Spośród nich 30% ostatecznie umrze na raka pęcherza moczowego, a 50% zostanie poddanych radykalnej cystektomii. W związku z tym pilnie potrzebna jest nowa terapia, jako terapia pierwszego rzutu lub terapia ratunkowa, aby NMIBC zapobiegała postępowi choroby i pozwalała na zachowanie pęcherza moczowego w celu zachowania jakości życia pacjentów. Alternatywnie, uzasadniona jest również nowa terapia, która łagodzi istotne i często ograniczające leczenie skutki uboczne immunoterapii BCG.

Ponadto immunoterapia jest dobrze ugruntowaną metodą leczenia innych typów nowotworów. Jedną ze strategii, na którą zwrócono uwagę, jest leczenie cytokinami, takimi jak IL-2, w celu zwiększenia odporności przeciwnowotworowej. Uważa się, że IL-2 odgrywa kluczową rolę w skuteczności leczenia BCG pacjentów z NMIBC. Badania wykazały, że bezpośrednia interwencja IL-2 może być korzystna dla pacjentów opornych lub opornych na leczenie BCG. Niestety znaczna toksyczność związana z tym leczeniem utrudnia uzyskanie skutecznej dawki w miejscu guza i ogranicza populację, którą można leczyć. Tak więc istnieje krytyczna potrzeba innowacyjnych strategii, które wzmacniają działanie IL-2, zmniejszają jej toksyczność bez uszczerbku dla korzyści klinicznych i leczą inne diagnozy, w tym NMIBC.

Rekombinowana ludzka IL-2 (rhIL-2; Proleukin®) jest zatwierdzonym środkiem do leczenia dorosłych z przerzutowym czerniakiem i rakiem nerkowokomórkowym (RCC). W szczególności leczenie dużymi dawkami dożylnej IL-2 wykazało trwały odsetek obiektywnych odpowiedzi w tych wskazaniach. Jednak główne toksyczności związane z tym schematem wykluczają jego szerokie zastosowanie.

Firma Altor Bioscience Corp. opracowała białko fuzyjne IL-2 ukierunkowane na nowotwór, ALT-801, zawierające ludzką rekombinowaną IL-2 genetycznie połączoną z domeną TCR zdolną do wiązania ludzkiego peptydu p53 związanego z nowotworem, prezentowanego w kontekście HLA-A2. Badania na zwierzętach wykazały, że ALT-801 może być użyteczny w podejściu terapeutycznym do aktywacji immunologicznych komórek efektorowych, łączenia komórek efektorowych i komórek nowotworowych oraz stymulowania aktywności, w której pośredniczą komórki odpornościowe. Ponadto badania przedkliniczne ALT-801 w modelu nowotworu NMIBC wskazują, że monoterapia ALT-801 może przynieść korzyści kliniczne pacjentom z NMIBC. Różne modele ksenoprzeszczepów myszy wykazują również, że ALT-801 zwiększa skuteczność, ale zmniejsza skutki uboczne rhIL-2 w dużych dawkach.

Ponadto wyniki zakończonego badania klinicznego I fazy monoterapii ALT-801 u pacjentów z nowotworami przerzutowymi wskazują, że ALT-801 podawana codziennie przez dwa 4-dniowe cykle w dawce 0,04 mg/kg jest dobrze tolerowana, wykazuje korzystny profil farmakokinetyczny leku i siłę immunologiczną oraz zapewnia korzyści kliniczne u pacjentów z rakiem. Również wyższy poziom dawkowania (0,08 mg/kg) ALT-801 wiązał się z lepszymi korzyściami klinicznymi.

Na podstawie tych wyników ALT-801 zostanie oceniony pod kątem tego, czy może zapobiegać postępowi choroby i pozwala na zachowanie pęcherza moczowego w celu utrzymania jakości życia pacjentów z niewydolnością BCG, definiowaną jako oporny, nawracający lub nietolerancyjny, nieinwazyjny rak pęcherza moczowego którzy odmawiają poddania się radykalnej cystektomii lub nie są z medycznego punktu widzenia poddani radykalnej cystektomii zalecanej przez uczestniczącego urologa jako standardowa następna terapia zgodnie z wytycznymi urologicznymi.