En studie av ALT-801 hos patienter med Bacillus Calmette-Guerin (BCG) misslyckande, icke-muskelinvasiv blåscancer

Blåscancer är den femte vanligaste cancerformen i USA med uppskattningsvis 71 000 nya fall och cirka 14 000 dödsfall under 2009. Blåscancer är också den dyraste att behandla per patient av alla cancerformer, med årliga direkta medicinska utgifter på över 3,7 miljarder dollar i USA. Detta beror till stor del på att cirka 70 % av alla nya fall av blåscancer uppträder som icke-muskelinvasiv blåscancer (NMIBC), som tenderar att återkomma, vilket kräver upprepade ingrepp och långtidsuppföljning.

NMIBC-tumörer behandlas vanligtvis med kirurgisk resektion och intravesikal kemoterapi och immunterapi. Immunterapi består vanligtvis av intravesikal administrering av Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Nyligen genomförda studier tyder på att BCG är överlägsen vad gäller effekt och minskande sjukdomsrecidiv jämfört med andra terapier. Även om verkningsmekanismen för BCG-terapi som leder till klinisk effekt är oklar, är makrofager, T-lymfocyter och naturliga mördarceller (NK) inblandade som de kritiska mediatorerna för antitumörimmunsvaret. Följaktligen är BCG associerat med betydande toxicitet, och cirka 20 % av patienterna misslyckas med att fullfölja terapiförloppet. Dessutom misslyckas så många som 30 % av patienterna att antingen svara på behandlingen eller drabbas av återfall av sjukdomen inom 5 år. Av dessa kommer 30% så småningom att dö av cancer i urinblåsan och 50% kommer att genomgå radikal cystektomi. Således behövs en ny terapi, antingen som förstahandsbehandling eller som räddningsterapi, desperat för att NMIBC ska förhindra sjukdomsprogression och möjliggöra bevarande av urinblåsan för att bevara patienternas livskvalitet. Alternativt är en ny terapi som dämpar de betydande och ofta behandlingsbegränsande biverkningarna av BCG-immunterapi också motiverad.

Dessutom är immunterapi ett väletablerat tillvägagångssätt för behandling av andra cancertyper. En strategi som har uppmärksammats är behandling med cytokiner såsom IL-2 för att förbättra antitumörimmuniteten. IL-2 har ansetts spela en avgörande roll i effektiviteten av BCG-behandling av patienter med NMIBC. Studier har visat att en direkt IL-2-intervention kan vara till nytta för patienter som är refraktära eller resistenta mot BCG-behandling. Tyvärr gör den avsevärda toxiciteten som är förknippad med denna behandling det svårt att uppnå en effektiv dos vid tumörstället och begränsar den population som kan behandlas. Det finns således ett kritiskt behov av innovativa strategier som förbättrar effekterna av IL-2, för att minska dess toxicitet utan att kompromissa med klinisk nytta, och för att behandla andra diagnoser inklusive NMIBC.

Rekombinant humant IL-2 (rhIL-2; Proleukin®) är ett godkänt medel för behandling av vuxna med metastaserande melanom och njurcellscancer (RCC). I synnerhet har högdos intravenös IL-2-behandling visat en varaktig objektiv svarsfrekvens vid dessa indikationer. Emellertid har de stora toxiciteterna förknippade med denna regim uteslutit dess utbredda tillämpning.

Altor Bioscience Corp. har utvecklat ett tumörriktat IL-2-fusionsprotein, ALT-801, innefattande humant rekombinant IL-2 genetiskt kopplat till en TCR-domän som kan binda en tumörassocierad human p53-peptid som presenteras i HLA-A2-sammanhang. Djurstudier har visat att ALT-801 skulle kunna vara användbar i ett terapeutiskt tillvägagångssätt för att aktivera immuneffektorceller, föra samman effektorceller och tumörceller och stimulera immuncellsmedierad aktivitet. Dessutom indikerar prekliniska studier av ALT-801 i en NMIBC-tumörmodell att ALT-801 monoterapi kan ge klinisk nytta för patienter med NMIBC. Olika musxenograftmodeller visar också att ALT-801 ökar effektiviteten men minskar biverkningarna av högdos rhIL-2.

Dessutom visar resultaten av en avslutad klinisk fas I-studie av monoterapi med ALT-801 hos patienter med metastaserande maligniteter att ALT-801 som ges dagligen under två 4-dagarscykler vid en dosnivå på 0,04 mg/kg tolereras väl. en gynnsam PK-läkemedelsprofil och immunologisk styrka, och ger klinisk nytta hos cancerpatienter. En högre dosnivå (0,08 mg/kg) av ALT-801 var också associerad med bättre klinisk nytta.

Baserat på dessa fynd kommer ALT-801 att utvärderas med avseende på om det kan förhindra sjukdomsprogression och möjliggöra bevarande av urinblåsan för att upprätthålla livskvaliteten för patienter med BCG-svikt, definierad som refraktär, skovvis eller intolerant, icke-muskelinvasiv blåscancer som vägrar eller inte är medicinskt lämpliga att genomgå en radikal cystektomi som rekommenderas av den deltagande urologen som nästa standardbehandling enligt urologiska riktlinjer.