En studie av ALT-801 hos pasienter med Bacillus Calmette-Guerin (BCG) svikt, ikke-muskelinvasiv blærekreft

Blærekreft er den femte vanligste kreften i USA med anslagsvis 71 000 nye tilfeller og omtrent 14 000 dødsfall i 2009. Blærekreft er også den dyreste å behandle per pasient av alle kreftformer, med årlige direkte medisinske utgifter på over 3,7 milliarder dollar i USA. Dette skyldes i stor grad at omtrent 70 % av alle nye tilfeller av blærekreft viser seg som ikke-muskelinvasiv blærekreft (NMIBC), som har en tendens til å komme tilbake, og krever gjentatte intervensjoner og langsiktig oppfølging.

NMIBC-svulster behandles vanligvis med kirurgisk reseksjon og intravesikal kjemoterapi og immunterapi. Immunterapi består vanligvis av intravesikal administrering av Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Nyere studier tyder på at BCG er overlegen når det gjelder effekt og redusere tilbakefall av sykdom sammenlignet med andre terapier. Selv om virkningsmekanismen for BCG-behandling som fører til klinisk effekt er uklar, er makrofager, T-lymfocytter og naturlige dreperceller (NK) involvert som de kritiske mediatorene for antitumorimmunresponsen. Følgelig er BCG assosiert med betydelig toksisitet, og omtrent 20 % av pasientene klarer ikke å fullføre behandlingsforløpet. I tillegg vil så mange som 30 % av pasientene enten ikke respondere på terapi eller lider av tilbakefall av sykdom innen 5 år. Av disse vil 30 % til slutt dø av blærekreft og 50 % vil gjennomgå radikal cystektomi. Dermed er en ny terapi, enten som førstelinje- eller bergingsterapi, desperat nødvendig for NMIBC for å forhindre sykdomsprogresjon og tillate blærebevaring for å bevare livskvaliteten til pasientene. Alternativt er en ny terapi som modererer de betydelige og ofte behandlingsbegrensende bivirkningene av BCG-immunterapi også berettiget.

I tillegg er immunterapi en veletablert tilnærming for behandling av andre krefttyper. En strategi som har fått oppmerksomhet er behandling med cytokiner som IL-2 for å styrke anti-tumor immunitet. IL-2 har blitt implisert som å spille en sentral rolle i effekten av BCG-behandling av pasienter med NMIBC. Studier har vist at en direkte IL-2-intervensjon kan være til nytte for pasienter som er refraktære eller resistente mot BCG-behandling. Dessverre gjør den betydelige toksisiteten forbundet med denne behandlingen det vanskelig å oppnå en effektiv dose på stedet for svulsten og begrenser populasjonen som kan behandles. Det er derfor et kritisk behov for innovative strategier som forsterker effekten av IL-2, for å redusere toksisiteten uten å kompromittere klinisk nytte, og for å behandle andre diagnoser inkludert NMIBC.

Rekombinant human IL-2 (rhIL-2; Proleukin®) er et godkjent middel for behandling av voksne med metastatisk melanom og nyrecellekarsinom (RCC). Spesielt har høydose intravenøs IL-2-behandling vist varig objektiv responsrate ved disse indikasjonene. Imidlertid har de store toksisitetene forbundet med dette regimet utelukket dens utbredte anvendelse.

Altor Bioscience Corp. har utviklet et tumormålrettet IL-2-fusjonsprotein, ALT-801, som omfatter humant rekombinant IL-2 genetisk koblet til et TCR-domene som er i stand til å binde et tumorassosiert humant p53-peptid presentert i sammenheng med HLA-A2. Dyrestudier har indikert at ALT-801 kan være nyttig i en terapeutisk tilnærming for å aktivere immuneffektorceller, bringe sammen effektorceller og tumorceller og stimulere immuncellemediert aktivitet. I tillegg indikerer prekliniske studier av ALT-801 i en NMIBC-tumormodell at ALT-801 monoterapi kan gi klinisk fordel for pasienter med NMIBC. Ulike mus xenograft-modeller viser også at ALT-801 øker effekten, men reduserer bivirkningene av høydose rhIL-2.

Dessuten viser resultatene av en avsluttet fase I klinisk studie av monoterapi med ALT-801 hos pasienter med metastaserende maligniteter at ALT-801 gitt daglig i to 4-dagers sykluser ved et dosenivå på 0,04 mg/kg tolereres godt, viser en gunstig PK medikamentprofil og immunologisk styrke, og gir klinisk fordel hos kreftpasienter. Et høyere doseringsnivå (0,08 mg/kg) av ALT-801 var også assosiert med bedre klinisk nytte.

Basert på disse funnene vil ALT-801 bli evaluert med hensyn til om det kan forhindre sykdomsprogresjon og tillate blærebevaring for å opprettholde livskvaliteten for pasienter med BCG-svikt, definert som refraktær, residiverende eller intolerant, ikke-muskelinvasiv blærekreft som nekter eller ikke er medisinsk skikket til å gjennomgå en radikal cystektomi anbefalt av den deltakende urologen som standard neste terapi i henhold til urologiske retningslinjer.