En undersøgelse af ALT-801 hos patienter med Bacillus Calmette-Guerin (BCG) svigt, ikke-muskelinvasiv blærekræft

Blærekræft er den femte mest almindelige kræftsygdom i USA med anslået 71.000 nye tilfælde og cirka 14.000 dødsfald i 2009. Blærekræft er også den dyreste at behandle pr. patient af alle kræftformer, med årlige direkte medicinske udgifter på over 3,7 milliarder dollars i USA. Dette skyldes i høj grad, at cirka 70 % af alle nye tilfælde af blærekræft viser sig som non-muskelinvasiv blærekræft (NMIBC), som har en tendens til at gentage sig, hvilket kræver gentagne indgreb og langsigtet opfølgning.

NMIBC-tumorer behandles normalt ved kirurgisk resektion og intravesikal kemoterapi og immunterapi. Immunterapi består normalt af intravesikal administration af Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Nylige undersøgelser tyder på, at BCG er overlegen med hensyn til effektivitet og faldende sygdomstilbagefald sammenlignet med andre behandlinger. Selvom virkningsmekanismen for BCG-terapi, der fører til klinisk effekt, er uklar, er makrofager, T-lymfocytter og naturlige dræberceller (NK) impliceret som de kritiske mediatorer af antitumorimmunresponset. Som følge heraf er BCG forbundet med betydelig toksicitet, og ca. 20 % af patienterne formår ikke at fuldføre behandlingsforløbet. Hertil kommer, at så mange som 30 % af patienterne enten ikke reagerer på behandlingen eller lider af sygdomsgentagelse inden for 5 år. Af disse vil 30 % til sidst dø af blærekræft, og 50 % vil gennemgå radikal cystektomi. Således er en ny terapi, enten som førstelinje- eller redningsterapi, et desperat behov for NMIBC for at forhindre sygdomsprogression og tillade blærekonservering for at bevare patienternes livskvalitet. Alternativt er en ny behandling, der modererer de betydelige og ofte behandlingsbegrænsende bivirkninger af BCG-immunterapi også berettiget.

Derudover er immunterapi en veletableret tilgang til behandling af andre kræfttyper. En strategi, der har fået opmærksomhed, er behandling med cytokiner såsom IL-2 for at øge antitumorimmuniteten. IL-2 er blevet impliceret som at spille en central rolle i effektiviteten af ​​BCG-behandling af patienter med NMIBC. Undersøgelser har vist, at en direkte IL-2-intervention kan være til gavn for patienter, der er refraktære eller resistente over for BCG-behandling. Desværre gør den betydelige toksicitet forbundet med denne behandling det vanskeligt at opnå en effektiv dosis på stedet for tumoren og begrænser den population, der kan behandles. Der er således et kritisk behov for innovative strategier, der forstærker virkningerne af IL-2, for at reducere dets toksicitet uden at kompromittere den kliniske fordel, og til at behandle andre diagnoser, herunder NMIBC.

Rekombinant human IL-2 (rhIL-2; Proleukin®) er et godkendt middel til behandling af voksne med metastatisk melanom og nyrecellekarcinom (RCC). Især har højdosis intravenøs IL-2-behandling vist varig objektiv responsrate ved disse indikationer. Imidlertid har de største toksiciteter forbundet med denne behandling udelukket dens udbredte anvendelse.

Altor Bioscience Corp. har udviklet et tumormålrettet IL-2-fusionsprotein, ALT-801, omfattende humant rekombinant IL-2, der er genetisk koblet til et TCR-domæne, der er i stand til at binde et tumorassocieret humant p53-peptid præsenteret i sammenhæng med HLA-A2. Dyreforsøg har indikeret, at ALT-801 kunne være nyttig i en terapeutisk tilgang til aktivering af immuneffektorceller, samle effektorceller og tumorceller og stimulere immuncellemedieret aktivitet. Desuden indikerer prækliniske undersøgelser af ALT-801 i en NMIBC-tumormodel, at ALT-801 monoterapi kan give klinisk fordel for patienter med NMIBC. Forskellige muse xenograft-modeller viser også, at ALT-801 øger effektiviteten, men mindsker bivirkningerne af højdosis rhIL-2.

Desuden viser resultaterne af en afsluttet fase I klinisk undersøgelse af en monoterapi med ALT-801 hos patienter med metastaserende maligniteter, at ALT-801 givet dagligt i to 4-dages cyklusser ved et dosisniveau på 0,04 mg/kg er veltolereret. en gunstig PK lægemiddelprofil og immunologisk styrke og giver klinisk fordel hos cancerpatienter. Et højere doseringsniveau (0,08 mg/kg) af ALT-801 var også forbundet med bedre klinisk fordel.

Baseret på disse resultater vil ALT-801 blive evalueret med hensyn til, om det kan forhindre sygdomsprogression og give mulighed for blærekonservering for at opretholde livskvaliteten for patienter med BCG-svigt, defineret som refraktær, recidiverende eller intolerant, ikke-muskelinvasiv blærekræft som nægter eller ikke er medicinsk egnet til at gennemgå en radikal cystektomi anbefalet af den deltagende urolog som standard næste terapi i henhold til urologiske retningslinjer.