Tutkimus (1) everolimuusista, (2) estrogeenipuutehoidosta (EDT) leuprolidilla + letrotsolilla ja (3) everolimuusista + EDT:stä potilailla, joilla on ei-leikkattava fibrolamellaarinen hepatosellulaarinen karsinooma (FLL-HCC)

Sisällyttämiskriteerit:

• ≥ 12-vuotiaat potilaat.
• Patologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä ja/tai leikkauskelvottomasta FLL-HCC:stä. Osallistuvat keskukset suorittavat tämän toimitetuille näytteille. Jos toimitettu materiaali ei riitä analyysiin, suositellaan toista biopsiaa.
• ECOG-suorituskykytila ​​0-2; Lanskyn suorituskykypisteet ≥ 60 % 12–16-vuotiailla potilailla
• Riittävä hematologinen, munuaisten ja maksan toiminta määritellään seuraavasti:

Hematologinen: ANC ≥ 1,0 x 10^9/l, verihiutaleet ≥ 50 x 10^9/l o Munuaiset: kreatiniini ≤ 2 x normaalin yläraja tai kreatiniinipuhdistuma ≥60 cc/mL/1,73 m^2 yli 16-vuotiaille potilaille. ≤ 16-vuotiailla potilailla kreatiniinipuhdistuma ≥70 cc/ml/1,73 m^2 tai seerumin kreatiniini seuraavan taulukon perusteella: Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppi GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 tai seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella seuraavasti: Ikä Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl) Mies Nainen 10-10 < 13 vuotta 1,2 1,2 13 - < 16 vuotta 1,5 1,4

≥ 16 vuotta 1,7 1,4 Tämän taulukon kreatiniinikynnysarvot on johdettu Schwartzin kaavasta GFR:n arvioimiseksi (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) käyttämällä CDC:n julkaisemia lapsen pituutta ja pituutta koskevia tietoja.

• Maksa: kokonaisbilirubiini ≤ 2 mg/dl, alaniini- ja aminotransferaasitasot ≤ 5 x iän normaalin yläraja.

• Paastoverensokeri < 1,5 x normaalin yläraja. Jos paastoglukoosi > 1,5 x normaalin yläraja, riittävää glukoositasapainoa (paastoglukoosi < 1,5 x normaalin yläraja) suositellaan kolmen viikon ajan ennen protokollahoidon aloittamista.

  • Vähintään yksi kohdeleesio, joka on mitattavissa vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa (RECIST 1.1).

• Kohdevaurio(t) ei saa sijaita aiemmin resektoidulla, säteilytetyllä, abloidulla tai kemoembolisoidulla alueella. Jos vaurio sijaitsee tällaisella alueella, halkaisijan ≥ 20 %:n kasvusta ja/tai uuden leesion ilmaantumisesta on oltava näyttöä myöhemmässä kuvantamisessa, jotta tällaista vauriota voidaan pitää kohdevauriona.

  • Aiempi systeeminen hoito on sallittu. Aiemmat leikkaukset, paikalliset ablatiiviset tai emboliahoidot ovat myös sallittuja, jos edellä esitetyt mitattavissa olevan sairauden kriteerit täyttyvät.
  • Samanaikainen viruslääkitys hepatiitti B:n hoidossa on sallittu
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten on harjoitettava tehokasta ehkäisymenetelmää, joka voi sisältää kohdunsisäisiä laitteita (sekä hormonaaliset että ei-hormonaaliset ovat hyväksyttäviä), kaksoisestemenetelmä, mieskumppanin sterilisaatio tai pidättäytyminen, ennen ilmoittautumista ja koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden kuluttua viimeisen tutkimuslääkeannoksen saamisesta.
  • Miesten on suostuttava käyttämään kaksoisestemenetelmää ehkäisyssä ja olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen saamisen jälkeen. Siittiötenpankki on sallittua kiinnostuneille miespotilaille, jotka on ilmoittautunut tutkimukseen ennen hoidon aloittamista. Reseptimääräiset ehkäisyvalmisteet, ehkäisyruiskeet ja ehkäisylaastarit eivät ole hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä tässä tutkimuksessa.
  • Negatiivinen raskaustesti (seerumin hCG) (koskee hedelmällisessä iässä olevia naisia) 7 päivän sisällä ennen sykliä 1 Tutkimushoidon 1. päivä.

Poissulkemiskriteerit:

• Samanaikainen syöpähoito tai sädehoito. Potilaiden on täytynyt saada kaikki syöpähoito > 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Viimeisen palliatiivisen säteilyn päivämäärän tulee olla > 2 viikkoa tutkimushoidon aloittamisesta. Palliatiivinen säteily on sallittu protokollan mukaisesti MSK PI:n harkinnan mukaan hoidon muutoksissa.
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta, potilaat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista (määritelty yleisanestesian vaativiksi).
• Potilaat, jotka saavat kroonista, systeemistä hoitoa kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla. Paikalliset tai inhaloitavat kortikosteroidit ovat sallittuja.
• Samanaikainen oraalisten ehkäisyvalmisteiden tai hormonaalisen korvaushoidon käyttö.
• Aromataasi-inhibiittorin, GnRH-agonistin ja/tai tamoksifeenin käyttö viimeisten 30 päivän aikana. Potilaiden, jotka ovat aiemmin saaneet fulvestranttia tai GnRH-agonistia joka kolmas kuukausi, on täytynyt lopettaa näiden lääkkeiden käyttö vähintään 3 kuukaudeksi.
• Voimakkaiden CYP3A4:n ja/tai P-glykoproteiinin estäjien tai voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien samanaikainen käyttö (katso liitteet 3 ja 4). Jos mahdollista, muutoin kelpoiset potilaat tulisi vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkeaineisiin; muutoin heidät suljetaan pois tutkimuksesta.
• Voimakkaat CYP3A4-induktorit alentavat seerumin everolimuusipitoisuuksia, eikä niitä tule antaa samanaikaisesti. Everolimuusin annoksen muuttaminen ei ole aiheellista, jos läsnä on kohtalaisia ​​CYP3A4-induktoreita [108]. Katso liitteestä 3 täydellinen luettelo voimakkaista ja kohtalaisista CYP3A4:n indusoijista.
• Voimakkaat CYP3A4:n ja/tai P-glykoproteiinin estäjät voivat nostaa everolimuusin pitoisuutta seerumissa, eikä niitä tule antaa samanaikaisesti. Kohtalaiset inhibiittorit voivat nostaa seerumin everolimuusipitoisuuksia lievästi tai kohtalaisesti, vaikkakaan ei ole olemassa varmaa näyttöä annoksen pienentämisestä [108]. Katso liitteestä 4 täydellinen luettelo voimakkaista ja kohtalaisista CYP3A4:n estäjistä.
• Mikä tahansa tutkimuslääke, joka on vastaanotettu kuukauden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta.
• Kaikki vakavat, hallitsemattomat sairaudet, joita tutkijan mielestä tutkimushoito voi pahentaa, mukaan lukien infektio, diabetes ja sydän-keuhkosairaus.
• Kaikki psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä everolimuusille, letrotsolille, leuprolidille ja/tai vastaaville yhdisteille tai niiden apuaineille.
• Potilaat, jotka ovat saaneet minkä tahansa muodon elinsiirron ja jotka saavat kaikenlaista immunosuppressiivista hoitoa. Elinsiirtopotilaat, jotka eivät ole saaneet immunosuppressiivista hoitoa vähintään 4 viikkoa, voivat kuitenkin osallistua tutkimukseen edellyttäen, että mikä tahansa heidän immunosuppressiiviseen myrkyllisyytensä on toipunut vähintään asteeseen 1.
• Tunnettu HIV-positiivinen, CD4-määrä < 500 solua/mm3.
• Rokotus elävällä rokotteella < 1 viikko tutkimushoidon aloittamisesta tai hoidon aikana.
• BSA <1 m^2