Undersøgelse af (1) Everolimus, (2) Østrogendeprivationsterapi (EDT) med Leuprolid + Letrozol og (3) Everolimus + EDT hos patienter med uoperabelt fibrolamellært hepatocellulært karcinom (FLL-HCC)

Inklusionskriterier:

• Patienter ≥ 12 år.
• Patologisk bekræftet diagnose af fremskreden og/eller uoperabel FLL-HCC. Dette vil blive udført af de deltagende centre på indsendte prøver. Hvis det indsendte materiale er utilstrækkeligt til analyse, anbefales en gentagen biopsi.
• ECOG ydeevne status 0-2; Lansky præstationsscore på ≥ 60 % for patienter 12-16 år
• Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion defineret som:

Hæmatologisk: ANC ≥ 1,0 x 10^9/L, blodplader ≥ 50 x 10^9/L o Nyre: kreatinin ≤ 2 x øvre normalgrænse eller kreatininclearance på ≥60 cc/mL/1,73 m^2 for patienter > 16 år. For patienter ≤ 16 år, kreatininclearance på ≥70 cc/ml/1,73 m^2 eller serumkreatinin baseret på følgende diagram: Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin baseret på alder/køn som følger: Alder Maksimal Serum Kreatinin (mg/dL) Mand Kvinde 10 til < 13 år 1,2 1,2 13 til < 16 år 1,5 1,4

≥ 16 år 1,7 1,4 Kreatinin-tærskelværdierne i denne tabel blev afledt af Schwartz-formlen til estimering af GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) under anvendelse af børnelængde og staturdata offentliggjort af CDC.

• Hepatisk: total bilirubin ≤ 2 mg/dL, alanin- og aminotransferaseniveauer ≤ 5 x øvre grænse for normal alder.

• Fastende blodsukker <1,5 x øvre normalgrænse. Hvis fastende glukose > 1,5 x øvre normalgrænse, anbefales tilstrækkelig glykæmisk kontrol (fastende glukose < 1,5 x øvre normalgrænse) i tre uger, før protokolbehandling påbegyndes.

  • Mindst 1 mållæsion, der kan måles ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST 1.1) retningslinjer.

• Mållæsioner må ikke ligge inden for et tidligere resekeret, bestrålet, ableret eller kemoemboliseret område. Hvis en læsion ligger i et sådant område, skal der være tegn på en ≥ 20 % stigning i diameter og/eller forekomsten af ​​en ny læsion ved efterfølgende billeddannelse, for at en sådan læsion kan betragtes som en mållæsion.

  • Forudgående systemisk terapi er tilladt. Tidligere operationer, lokoregionale ablative eller emboliske terapier er også tilladt, forudsat at kriterierne for målbar sygdom som skitseret ovenfor er opfyldt.
  • Samtidig antiviral behandling af hepatitis B er tilladt
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal praktisere en effektiv præventionsmetode, der kan omfatte intrauterine anordninger (både hormonelle og ikke-hormonelle er acceptable), dobbeltbarrieremetode, mandlig partnersterilisering eller afholdenhed, før tilmelding og gennem hele undersøgelsen og i 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
  • Mænd skal acceptere at bruge en præventionsmetode med dobbelt barriere og ikke at donere sæd under undersøgelsen og i 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Spermbank er acceptabelt for interesserede mandlige patienter, der er tilmeldt undersøgelse før påbegyndelse af behandling. Receptpligtige orale præventionsmidler, præventionsinjektioner og præventionsplaster er ikke godkendte præventionsmetoder i denne undersøgelse.
  • Negativt resultat af graviditetstest (serum hCG) (gælder for kvinder i den fødedygtige alder) inden for 7 dage før cyklus 1, dag 1 af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig anticancer eller strålebehandling. Patienter skal have afsluttet al anticancerbehandling > 4 uger før start af studieterapi. Datoen for sidste palliativ stråling skal være > 2 uger fra start af studieterapi. Palliativ stråling er tilladt efter protokol med MSK PI skøn ved behandlingsmodifikationer.
• Patienter, som har haft en større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter start af studielægemidlet, patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi).
• Patienter, der får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller et andet immunsuppressivt middel. Topiske eller inhalerede kortikosteroider er tilladt.
• Samtidig brug af oral prævention eller hormonal erstatningsterapi.
• Brug af en aromatasehæmmer, GnRH-agonist og/eller tamoxifen inden for de seneste 30 dage. Patienter, der tidligere har fået fulvestrant eller en 3-måneders GnRH-agonist, skal have seponeret disse lægemidler i mindst 3 måneder.
• Samtidig brug af potente CYP3A4- og/eller P-glykoproteinhæmmere eller potente CYP3A4-inducere (se venligst bilag 3 og 4). Hvor det er muligt, bør ellers kvalificerede patienter skiftes til alternative midler; ellers vil de blive udelukket fra undersøgelsen.
• Potente CYP3A4-inducere nedsætter serum everolimus-niveauer og bør ikke gives samtidig. Dosisændringer af everolimus er ikke indiceret ved tilstedeværelse af moderate CYP3A4-inducere [108]. Se venligst Appendiks 3 for en komplet liste over potente og moderate inducere af CYP3A4.
• Potente CYP3A4- og/eller P-glykoproteinhæmmere kan øge serumniveauet af everolimus og bør ikke administreres samtidigt. Moderate inhibitorer kan mildt-moderat øge serum everolimus-niveauer, selvom der ikke er noget endeligt bevis, der understøtter en dosisreduktion [108]. Se venligst Appendiks 4 for en komplet liste over potente og moderate hæmmere af CYP3A4.
• Ethvert forsøgslægemiddel modtaget inden for en måned efter studietilmelding.
• Enhver alvorlig, ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening kan forværres af undersøgelsesterapi, herunder infektion, diabetes og hjerte-lungesygdom.
• Enhver psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for everolimus, letrozol, leuprolid og/eller beslægtede forbindelser eller deres hjælpestoffer.
• Patienter, der har modtaget enhver form for transplantation, og som er i enhver form for immunsuppressiv behandling. Imidlertid tillades transplanterede patienter, som er ude af immunsuppressiv behandling i mindst 4 uger, at deltage i undersøgelsen, forudsat at nogen af ​​deres immunsuppressive-relaterede toksiciteter er kommet sig til mindst en grad 1.
• Kendt HIV-positiv med et CD4-tal < 500 celler/mm3.
• Immunisering med en levende vaccine < 1 uge efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller under behandling.
• BSA <1 m^2