Исследование (1) эверолимуса, (2) эстроген-депривационной терапии (EDT) с лейпролидом + летрозолом и (3) эверолимуса + EDT у пациентов с нерезектабельной фиброламеллярной гепатоцеллюлярной карциномой (FLL-HCC)

Критерии включения:

• Пациенты ≥ 12 лет.
• Патологически подтвержденный диагноз распространенного и/или нерезектабельного FLL-HCC. Это будет выполнено участвующими центрами на представленных образцах. При недостаточности представленного материала для анализа рекомендуется повторная биопсия.
• Состояние производительности ECOG 0-2 ; Оценка эффективности Лански ≥ 60% для пациентов 12-16 лет
• Адекватная гематологическая, почечная и печеночная функция определяется как:

Гематологические: ANC ≥ 1,0 x 10^9/л, тромбоциты ≥ 50 x 10^9/л o Почки: креатинин ≤ 2 x верхняя граница нормы или клиренс креатинина ≥60 см3/мл/1,73 m^2 для пациентов старше 16 лет. Для пациентов ≤ 16 лет клиренс креатинина ≥70 см3/мл/1,73 м^2 или креатинин сыворотки на основании следующей таблицы: Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м^2 или креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом: Возраст Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл) Мужчины Женщины от 10 до < 13 лет 1,2 1,2 13 до < 16 лет 1,5 1,4

≥ 16 лет 1,7 1,4 Пороговые значения креатинина в этой таблице были получены из формулы Шварца для оценки СКФ (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) с использованием данных о росте и росте детей, опубликованных CDC.

• Печень: общий билирубин ≤ 2 мг/дл, уровни аланина и аминотрансфераз ≤ 5-кратного верхнего предела возрастной нормы.

• Глюкоза крови натощак <1,5 x верхняя граница нормы. Если уровень глюкозы натощак > 1,5 x верхний предел нормы, рекомендуется адекватный гликемический контроль (глюкоза натощак < 1,5 x верхний предел нормы) в течение трех недель перед началом терапии по протоколу.

  • По крайней мере 1 целевое поражение, поддающееся измерению в соответствии с рекомендациями по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1).

• Целевое(ые) поражение(я) не должно находиться в ранее резецированной, облученной, аблированной или химиоэмболизированной области. Если поражение находится в такой области, должны быть доказательства увеличения диаметра на ≥ 20% и/или появления нового поражения при последующей визуализации, чтобы такое поражение считалось целевым поражением.

  • Допускается предшествующая системная терапия. Предшествующая операция, локорегионарная абляционная или эмболическая терапия также разрешены при условии соблюдения критериев измеримого заболевания, изложенных выше.
  • Разрешена одновременная противовирусная терапия гепатита В.
  • Женщины детородного возраста должны практиковать эффективный метод контроля над рождаемостью, который может включать внутриматочные спирали (допустимы как гормональные, так и негормональные), метод двойного барьера, стерилизацию партнера-мужчину или воздержание до включения в исследование, на протяжении всего исследования и в течение 6 лет. месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
  • Мужчины должны дать согласие на использование метода двойного барьера для контроля над рождаемостью и не сдавать сперму во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы исследуемых препаратов. Банк спермы приемлем для заинтересованных пациентов-мужчин, включенных в исследование до начала лечения. Рецептурные оральные контрацептивы, противозачаточные инъекции и противозачаточные пластыри не являются одобренными методами контрацепции в этом исследовании.
  • Отрицательный результат теста на беременность (сывороточный ХГЧ) (применимо к женщинам с детородным потенциалом) в течение 7 дней до цикла 1. День 1 исследуемого лечения.

Критерий исключения:

• Сопутствующая противораковая или лучевая терапия. Пациенты должны пройти всю противораковую терапию > 4 недель до начала исследуемой терапии. Дата последнего паллиативного облучения должна быть > 2 недель от начала исследуемой терапии. Паллиативная лучевая терапия разрешена в соответствии с протоколом, при этом PI MSK может изменить лечение по своему усмотрению.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяется как требующая общей анестезии).
• Пациенты, получающие хроническое системное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами. Разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды.
• Одновременный прием оральных контрацептивов или заместительная гормональная терапия.
• Использование ингибитора ароматазы, агониста ГнРГ и/или тамоксифена в течение последних 30 дней. Пациенты, ранее принимавшие фулвестрант или агонисты ГнРГ каждые 3 месяца, должны были прекратить прием этих препаратов как минимум на 3 месяца.
• Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 и/или P-гликопротеина или мощных индукторов CYP3A4 (см. Приложения 3 и 4). Там, где это возможно, пациенты, соответствующие критериям, должны быть переведены на альтернативные препараты; в противном случае они будут исключены из исследования.
• Мощные индукторы CYP3A4 снижают уровень эверолимуса в сыворотке крови и не должны назначаться одновременно. Изменение дозы эверолимуса не показано при наличии умеренных индукторов CYP3A4 [108]. Пожалуйста, обратитесь к Приложению 3 для получения полного списка мощных и умеренных индукторов CYP3A4.
• Мощные ингибиторы CYP3A4 и/или P-гликопротеина могут повышать уровень эверолимуса в сыворотке крови и не должны применяться одновременно. Умеренные ингибиторы могут незначительно повышать уровень эверолимуса в сыворотке, хотя четких доказательств в пользу снижения дозы нет [108]. Полный список мощных и умеренных ингибиторов CYP3A4 см. в Приложении 4.
• Любой исследуемый препарат, полученный в течение одного месяца после включения в исследование.
• Любые тяжелые, неконтролируемые медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, могут усугубляться исследуемой терапией, включая инфекции, диабет и сердечно-легочные заболевания.
• Любое психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
• Беременные или кормящие женщины.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к эверолимусу, летрозолу, лейпролиду и/или родственным соединениям или их вспомогательным веществам.
• Пациенты, получившие любую форму трансплантата и находящиеся на любой форме иммуносупрессивной терапии. Однако пациенты с трансплантацией, которые не получали иммуносупрессивную терапию в течение как минимум 4 недель, допускаются к участию в исследовании при условии, что любой из их иммуносупрессивных токсических эффектов восстановился по крайней мере до степени 1.
• Известный ВИЧ-положительный с количеством CD4 < 500 клеток/мм3.
• Иммунизация живой вакциной менее чем за 1 неделю до начала исследуемой терапии или во время терапии.
• BSA <1 м^2