(1) 依维莫司，(2) 亮丙瑞林 + 来曲唑雌激素剥夺疗法 (EDT) 和 (3) 依维莫司 + EDT 在不可切除的纤维板层肝细胞癌 (FLL-HCC) 患者中的研究

纳入标准：

• ≥ 12 岁的患者。
• 病理证实诊断为晚期和/或不可切除的 FLL-HCC。 这将由参与中心对提交的标本进行。 如果提交的材料不足以进行分析，建议重复活检。
• ECOG 性能状态 0-2 ； 12-16 岁患者的 Lansky 成绩评分≥ 60%
• 足够的血液学、肾和肝功能定义为：

血液学：ANC ≥ 1.0 x 10^9/L，血小板 ≥ 50 x 10^9/L o 肾脏：肌酐≤ 2 x 正常上限，或肌酐清除率≥60 cc/mL/1.73 m^2 适用于 > 16 岁的患者。 对于 ≤ 16 岁的患者，肌酐清除率≥70 cc/mL/1.73 m^2 或基于以下图表的血清肌酐：肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 70ml/min/1.73 m^2 或基于年龄/性别的血清肌酐如下：年龄最大血清肌酐 (mg/dL) 男性 女性 10 至< 13 岁 1.2 1.2 13 至 < 16 岁 1.5 1.4

≥ 16 岁 1.7 1.4 本表中的肌酐阈值源自用于估算 GFR 的 Schwartz 公式（Schwartz 等 J. Peds, 106:522, 1985) 利用 CDC 发布的儿童身长和身高数据。

• 肝脏：总胆红素 ≤ 2 mg/dL，丙氨酸和转氨酶水平 ≤ 5 x 年龄正常上限。

• 空腹血糖 <1.5 x 正常上限。 如果空腹血糖 > 1.5 x 正常上限，建议在开始方案治疗前三周充分控制血糖（空腹血糖 < 1.5 x 正常上限）。

  • 至少 1 个目标病灶可根据实体瘤反应评估标准 (RECIST 1.1) 指南进行测量。

• 目标病灶不得位于先前切除、照射、消融或化疗栓塞的区域内。 如果病灶确实位于此类区域，则必须有证据表明直径增加 ≥ 20% 和/或在后续成像中出现新病灶，以便将此类病灶视为目标病灶。

  • 允许先前的全身治疗。 如果满足上述可测量疾病的标准，也允许事先进行手术、局部消融或栓塞治疗。
  • 允许同时进行乙型肝炎的抗病毒治疗
  • 有生育能力的女性必须在入组前和整个研究期间以及 6 个月内采用有效的节育方法，其中可能包括宫内节育器（激素和非激素均可）、双重屏障方法、男性伴侣绝育或禁欲接受最后一剂研究药物后数月。
  • 男性必须同意使用双重屏障避孕方法，并且在研究期间和接受最后一剂研究药物后的 6 个月内不捐献精子。 对于在开始治疗前登记参加研究的感兴趣的男性患者，精子库是可以接受的。 处方口服避孕药、避孕针剂和避孕贴片不是本研究中批准的避孕方法。
  • 在研究治疗的第 1 周期第 1 天前 7 天内妊娠试验（血清 hCG）结果为阴性（适用于有生育能力的女性）。

排除标准：

• 并发抗癌，或放疗。 患者必须在研究治疗开始前 4 周以上完成所有抗癌治疗。 最后一次姑息性放疗的日期必须距研究治疗开始 > 2 周。 协议允许姑息性放疗，MSK PI 可自行决定治疗修改。
• 在研究药物开始后 4 周内进行过大手术或重大外伤的患者，尚未从任何大手术的副作用中恢复的患者（定义为需要全身麻醉）。
• 接受皮质类固醇或其他免疫抑制剂长期全身治疗的患者。 允许局部或吸入皮质类固醇。
• 同时使用口服避孕药或激素替代疗法。
• 在过去 30 天内使用芳香化酶抑制剂、GnRH 激动剂和/或他莫昔芬。 以前服用氟维司群或每 3 个月服用一次 GnRH 激动剂的患者必须停用这些药物至少 3 个月。
• 同时使用强效 CYP3A4 和/或 P-糖蛋白抑制剂或强效 CYP3A4 诱导剂（请参阅附录 3 和 4）。 在可能的情况下，应将符合条件的患者换成替代药物；否则，他们将被排除在研究之外。
• 强效 CYP3A4 诱导剂可降低血清依维莫司水平，不应同时给予。 在存在中度 CYP3A4 诱导剂的情况下，不需要调整依维莫司的剂量 [108]。 有关 CYP3A4 强效和中效诱导剂的完整列表，请参阅附录 3。
• 强效 CYP3A4 和/或 P-糖蛋白抑制剂可增加依维莫司的血清水平，不应共同给药。 中度抑制剂可能会轻度至中度增加血清依维莫司水平，但没有明确的证据支持减少剂量 [108]。 有关 CYP3A4 强效和中效抑制剂的完整列表，请参阅附录 4。
• 在研究登记后一个月内收到的任何研究药物。
• 研究者认为可能因研究治疗而加剧的任何严重、不受控制的医疗状况，包括感染、糖尿病和心肺疾病。
• 任何会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 已知对依维莫司、来曲唑、亮丙瑞林和/或相关化合物或其赋形剂过敏的患者。
• 接受任何形式的移植和接受任何形式的免疫抑制治疗的患者。 然而，允许停止免疫抑制治疗至少 4 周的移植患者参加该研究，前提是他们的任何免疫抑制相关毒性已恢复到至少 1 级。
• 已知 HIV 阳性，CD4 计数 < 500 个细胞/mm3。
• 在开始研究治疗后或治疗期间 < 1 周内使用活疫苗进行免疫接种。
• 牛血清白蛋白 <1 米^2