Badanie (1) ewerolimusu, (2) terapii deprywacji estrogenów (EDT) z leuprolidem + letrozolem i (3) ewerolimusem + EDT u pacjentów z nieoperacyjnym włóknisto-płytkowym rakiem wątrobowokomórkowym (FLL-HCC)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci w wieku ≥ 12 lat.
• Patologicznie potwierdzone rozpoznanie zaawansowanego i/lub nieoperacyjnego FLL-HCC. Zostanie to przeprowadzone przez uczestniczące ośrodki na dostarczonych okazach. Jeśli przesłany materiał jest niewystarczający do analizy, zaleca się ponowną biopsję.
• stan wydajności ECOG 0-2; Wynik sprawności Lansky'ego ≥ 60% dla pacjentów w wieku 12-16 lat
• Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek i wątroby zdefiniowana jako:

Hematologiczne: ANC ≥ 1,0 x 10^9/L, płytki krwi ≥ 50 x 10^9/L o Nerkowe: kreatynina ≤ 2 x górna granica normy lub kreatynina Klirens ≥60 cm3/ml/1,73 m^2 dla pacjentów > 16 lat. U pacjentów w wieku ≤ 16 lat klirens kreatyniny ≥70 cm3/ml/1,73 m^2 lub kreatynina w surowicy na podstawie poniższego wykresu: Klirens kreatyniny lub radioizotop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 lub kreatynina w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób: Wiek Maksymalny poziom kreatyniny w surowicy (mg/dl) Mężczyzna Kobieta 10 do < 13 lat 1,2 1,2 13 do < 16 lat 1,5 1,4

≥ 16 lat 1,7 1,4 Progowe wartości kreatyniny w tej tabeli wyprowadzono ze wzoru Schwartza do szacowania GFR (Schwartz i wsp. J. Peds, 106:522, 1985) z wykorzystaniem danych dotyczących długości i wzrostu dzieci opublikowanych przez CDC.

• Wątroba: bilirubina całkowita ≤ 2 mg/dl, poziomy alaniny i aminotransferazy ≤ 5 x górna granica normy dla wieku.

• Stężenie glukozy we krwi na czczo <1,5 x górna granica normy. Jeśli glikemia na czczo > 1,5 x górna granica normy, zaleca się odpowiednią kontrolę glikemii (glukoza na czczo < 1,5 x górna granica normy) przez trzy tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.

  • Co najmniej 1 zmiana docelowa mierzalna według wytycznych oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1).

• Docelowe zmiany nie mogą leżeć w obszarze uprzednio wyciętym, napromieniowanym, poddanym ablacji lub poddanym chemioembolizacji. Jeśli zmiana rzeczywiście znajduje się w takim obszarze, muszą istnieć dowody na zwiększenie średnicy o ≥ 20% i/lub pojawienie się nowej zmiany w kolejnym badaniu obrazowym, aby taka zmiana została uznana za docelową.

  • Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia systemowa. Dozwolona jest również wcześniejsza operacja, ablacja lokoregionalna lub terapia zatorowa, pod warunkiem spełnienia kryteriów mierzalnej choroby, jak określono powyżej.
  • Jednoczesna terapia przeciwwirusowa zapalenia wątroby typu B jest dozwolona
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą praktykować skuteczną metodę kontroli urodzeń, która może obejmować wkładki wewnątrzmaciczne (dopuszczalne są zarówno hormonalne, jak i niehormonalne), metodę podwójnej bariery, sterylizację partnera lub abstynencję męską przed włączeniem do badania i przez cały okres badania oraz przez 6 lat. miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.
  • Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnej bariery antykoncepcyjnej i nieoddawanie nasienia w trakcie badania i przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanych leków. Bankowanie nasienia jest dopuszczalne dla zainteresowanych pacjentów płci męskiej włączonych do badania przed rozpoczęciem leczenia. Doustne środki antykoncepcyjne na receptę, zastrzyki antykoncepcyjne i plastry antykoncepcyjne nie są zatwierdzonymi metodami antykoncepcji w tym badaniu.
  • Ujemny wynik testu ciążowego (hCG w surowicy) (dotyczy kobiet w wieku rozrodczym) w ciągu 7 dni przed 1. dniem cyklu 1. badania.

Kryteria wyłączenia:

• Równoczesna terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia. Pacjenci muszą ukończyć całą terapię przeciwnowotworową > 4 tygodnie przed rozpoczęciem badanej terapii. Data ostatniej radioterapii paliatywnej musi przypadać > 2 tygodnie od rozpoczęcia badanej terapii. Radioterapia paliatywna jest dozwolona na podstawie protokołu za zgodą MSK PI w sprawie modyfikacji leczenia.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagający znieczulenia ogólnego).
• Pacjenci otrzymujący przewlekłe, ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami lub innym lekiem immunosupresyjnym. Dozwolone są miejscowe lub wziewne kortykosteroidy.
• Jednoczesne stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej.
• Stosowanie inhibitora aromatazy, agonisty GnRH i/lub tamoksyfenu w ciągu ostatnich 30 dni. Pacjenci, którzy wcześniej przyjmowali fulwestrant lub agonistów GnRH co 3 miesiące, muszą odstawić te leki na co najmniej 3 miesiące.
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P lub silnych induktorów CYP3A4 (patrz Załączniki 3 i 4). Tam, gdzie to możliwe, pacjentów kwalifikujących się do leczenia należy zmienić na leki alternatywne; w przeciwnym razie zostaną wykluczeni z badania.
• Silne induktory CYP3A4 zmniejszają stężenie ewerolimusu w surowicy i nie należy ich podawać jednocześnie. Modyfikacje dawki ewerolimusu nie są wskazane w obecności umiarkowanych induktorów CYP3A4 [108]. Pełną listę silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 zawiera Załącznik 3.
• Silne inhibitory CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P mogą zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy i nie należy ich jednocześnie podawać. Umiarkowane inhibitory mogą nieznacznie lub umiarkowanie zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy, chociaż nie ma jednoznacznych dowodów przemawiających za zmniejszeniem dawki [108]. Pełną listę silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 zawiera Załącznik 4.
• Każdy badany lek otrzymany w ciągu jednego miesiąca od włączenia do badania.
• Wszelkie ciężkie, niekontrolowane stany medyczne, które w opinii badacza mogą ulec zaostrzeniu w wyniku terapii badanej, w tym zakażenia, cukrzyca i choroby sercowo-płucne.
• Wszelkie choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, letrozol, leuprolid i (lub) związki pokrewne lub ich substancje pomocnicze.
• Pacjenci, którzy otrzymali jakąkolwiek formę przeszczepu i którzy są w jakiejkolwiek formie terapii immunosupresyjnej. Jednak pacjenci po przeszczepie, którzy nie stosują leczenia immunosupresyjnego przez co najmniej 4 tygodnie, mogą wziąć udział w badaniu, pod warunkiem, że jakakolwiek z ich toksyczności związanych z immunosupresją powróciła do co najmniej stopnia 1.
• Wiadomo, że jest nosicielem wirusa HIV z liczbą CD4 < 500 komórek/mm3.
• Immunizacja żywą szczepionką < 1 tydzień od rozpoczęcia badanej terapii lub w trakcie terapii.
• BSA <1 m^2