Estudio de (1) everolimus, (2) terapia de privación de estrógenos (EDT) con leuprolida + letrozol y (3) everolimus + EDT en pacientes con carcinoma hepatocelular fibrolamelar irresecable (FLL-HCC)

Criterios de inclusión:

• Pacientes ≥ 12 años.
• Diagnóstico patológicamente confirmado de FLL-HCC avanzado y/o no resecable. Esto será realizado por los centros participantes en las muestras enviadas. Si el material enviado es insuficiente para el análisis, se recomienda repetir la biopsia.
• estado de rendimiento ECOG 0-2; Puntuación de rendimiento de Lansky de ≥ 60 % para pacientes de 12 a 16 años
• Función hematológica, renal y hepática adecuada definida como:

Hematológicos: RAN ≥ 1,0 x 10^9/L, plaquetas ≥ 50 x 10^9/L o Renales: creatinina ≤ 2 x límite superior de la normalidad o Aclaramiento de creatinina ≥60 cc/mL/1,73 m^2 para pacientes > 16 años. Para pacientes ≤ 16 años de edad, Aclaramiento de creatinina de ≥70 cc/mL/1.73 m^2 o creatinina sérica según el siguiente cuadro: Aclaramiento de creatinina o TFG radioisótopo ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 o creatinina sérica según la edad/género de la siguiente manera: Edad Creatinina sérica máxima (mg/dL) Hombre Mujer 10 a < 13 años 1,2 1,2 13 a < 16 años 1,5 1,4

≥ 16 años 1,7 1,4 Los valores umbral de creatinina de esta tabla se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la TFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando datos de talla y estatura de niños publicados por el CDC.

• Hepático: bilirrubina total ≤ 2 mg/dL, niveles de alanina y aminotransferasa ≤ 5 x límite superior normal para la edad.

• Glucosa en sangre en ayunas <1,5 veces el límite superior de lo normal. Si la glucosa en ayunas es > 1,5 veces el límite superior normal, se recomienda un control glucémico adecuado (glucosa en ayunas < 1,5 veces el límite superior normal) durante tres semanas antes de comenzar el tratamiento del protocolo.

  • Al menos 1 lesión objetivo medible según las pautas de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1).

• Las lesiones diana no deben estar dentro de un área previamente resecada, irradiada, extirpada o quimioembolizada. Si una lesión se encuentra en tal área, debe haber evidencia de un aumento de ≥ 20 % en el diámetro y/o la aparición de una nueva lesión en las imágenes posteriores para que dicha lesión se considere una lesión diana.

  • Se permite la terapia sistémica previa. La cirugía previa, las terapias ablativas o embólicas locorregionales también están permitidas siempre que se cumplan los criterios de enfermedad medible descritos anteriormente.
  • Se permite la terapia antiviral concurrente para la hepatitis B
  • Las mujeres en edad fértil deben practicar un método eficaz de control de la natalidad que puede incluir dispositivos intrauterinos (tanto hormonales como no hormonales son aceptables), método de doble barrera, esterilización de la pareja masculina o abstinencia, antes de la inscripción y durante todo el estudio y durante 6 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.
  • Los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo de doble barrera y no donar esperma durante el estudio y durante 6 meses después de recibir la última dosis de los medicamentos del estudio. El banco de esperma es aceptable para los pacientes masculinos interesados ​​inscritos en el estudio antes de iniciar el tratamiento. Los anticonceptivos orales recetados, las inyecciones anticonceptivas y el parche anticonceptivo no son métodos anticonceptivos aprobados en este estudio.
  • Resultado negativo de la prueba de embarazo (hCG sérica) (aplicable a mujeres en edad fértil) dentro de los 7 días anteriores al día 1 del ciclo 1 del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Terapia concurrente contra el cáncer o radioterapia. Los pacientes deben haber completado toda la terapia contra el cáncer > 4 semanas antes del inicio de la terapia del estudio. La fecha de la última radiación paliativa debe ser > 2 semanas desde el inicio de la terapia del estudio. La radiación paliativa está permitida en el protocolo con la discreción de MSK PI sobre las modificaciones del tratamiento.
• Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general).
• Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor. Se permiten los corticoides tópicos o inhalados.
• Uso concomitante de anticonceptivos orales o terapia de reemplazo hormonal.
• Uso de un inhibidor de la aromatasa, un agonista de GnRH y/o tamoxifeno en los últimos 30 días. Los pacientes que recibieron previamente fulvestrant o un agonista de GnRH cada 3 meses deben haber interrumpido estos medicamentos durante al menos 3 meses.
• Uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 y/o glicoproteína P o inductores potentes de CYP3A4 (consulte los Apéndices 3 y 4). Siempre que sea posible, los pacientes elegibles deben cambiarse a agentes alternativos; de lo contrario, serán excluidos del estudio.
• Los inductores potentes de CYP3A4 disminuyen los niveles séricos de everolimus y no deben administrarse de forma concomitante. Las modificaciones de dosis de everolimus no están indicadas en presencia de inductores moderados de CYP3A4 [108]. Consulte el Apéndice 3 para obtener una lista completa de inductores potentes y moderados de CYP3A4.
• Los inhibidores potentes de CYP3A4 y/o de la glicoproteína P pueden aumentar los niveles séricos de everolimus y no deben administrarse conjuntamente. Los inhibidores moderados pueden aumentar leve o moderadamente los niveles séricos de everolimus, aunque no hay pruebas definitivas que respalden una reducción de la dosis [108]. Consulte el Apéndice 4 para obtener una lista completa de inhibidores potentes y moderados de CYP3A4.
• Cualquier fármaco en investigación recibido en el plazo de un mes desde la inscripción en el estudio.
• Cualquier condición médica grave y no controlada que, en opinión del investigador, pueda verse exacerbada por la terapia del estudio, incluidas infecciones, diabetes y enfermedades cardiopulmonares.
• Cualquier enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a everolimus, letrozol, leuprolide y/o compuestos relacionados o sus excipientes.
• Pacientes que recibieron cualquier forma de trasplante y que reciben cualquier forma de terapia inmunosupresora. Sin embargo, los pacientes trasplantados que no hayan recibido terapia inmunosupresora durante al menos 4 semanas pueden participar en el estudio, siempre que cualquiera de sus toxicidades relacionadas con la inmunosupresión se haya recuperado al menos a un grado 1.
• VIH positivo conocido con un recuento de CD4 < 500 células/mm3.
• Inmunización con una vacuna viva < 1 semana de iniciar la terapia del estudio o durante la terapia.
• ASC <1 m^2