Estudo de (1) everolimus, (2) terapia de privação de estrogênio (EDT) com leuprolide + letrozol e (3) everolimus + EDT em pacientes com carcinoma hepatocelular fibrolamelar irressecável (FLL-HCC)

Critério de inclusão:

• Pacientes ≥ 12 anos.
• Diagnóstico patologicamente confirmado de FLL-HCC avançado e/ou irressecável. Isso será realizado pelos centros participantes nas amostras enviadas. Se o material enviado for insuficiente para análise, recomenda-se repetir a biópsia.
• status de desempenho ECOG 0-2; Pontuação de desempenho de Lansky de ≥ 60% para pacientes de 12 a 16 anos
• Função hematológica, renal e hepática adequada definida como:

Hematológico: CAN ≥ 1,0 x 10^9/L, plaquetas ≥ 50 x 10^9/L o Renal: creatinina ≤ 2 x limite superior do normal ou depuração de creatinina ≥60 cc/mL/1,73 m^2 para pacientes > 16 anos. Para pacientes ≤ 16 anos de idade, depuração de creatinina ≥70 cc/mL/1,73 m^2 ou creatinina sérica com base no seguinte gráfico: Depuração de creatinina ou radioisótopo GFR ≥ 70ml/min/1,73 m^2 ou creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma: Idade Máxima Creatinina sérica (mg/dL) Masculino Feminino 10 a < 13 anos 1,2 1,2 13 a < 16 anos 1,5 1,4

≥ 16 anos 1,7 1,4 Os valores limiares de creatinina nesta Tabela foram derivados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando dados de comprimento e estatura de crianças publicados pelo CDC.

• Hepático: bilirrubina total ≤ 2 mg/dL, níveis de alanina e aminotransferase ≤ 5 x limite superior da normalidade para a idade.

• Glicemia em jejum <1,5 x limite superior da normalidade. Se glicemia de jejum > 1,5 x limite superior do normal, recomenda-se controle glicêmico adequado (glicemia de jejum < 1,5 x limite superior do normal) por três semanas antes de iniciar o protocolo de terapia.

  • Pelo menos 1 lesão-alvo mensurável pelas diretrizes dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1).

• A(s) lesão(ões)-alvo não deve(m) estar dentro de uma área previamente ressecada, irradiada, submetida a ablação ou quimioembolizada. Se uma lesão estiver em tal área, deve haver evidência de um aumento ≥ 20% no diâmetro e/ou o aparecimento de uma nova lesão em imagens subseqüentes para que tal lesão seja considerada uma lesão-alvo.

  • A terapia sistêmica prévia é permitida. Cirurgia prévia, terapias ablativas ou embólicas loco-regionais também são permitidas, desde que os critérios para doença mensurável descritos acima sejam atendidos.
  • A terapia antiviral concomitante para hepatite B é permitida
  • As mulheres com potencial para engravidar devem estar praticando um método eficaz de controle de natalidade que pode incluir dispositivos intrauterinos (hormonais e não hormonais são aceitáveis), método de dupla barreira, esterilização ou abstinência do parceiro masculino, antes da inscrição e durante todo o estudo e por 6 meses após receber a última dose do medicamento do estudo.
  • Os homens devem concordar em usar um método de controle de natalidade de barreira dupla e não doar esperma durante o estudo e por 6 meses após receber a última dose dos medicamentos do estudo. O banco de esperma é aceitável para pacientes do sexo masculino interessados ​​inscritos no estudo antes de iniciar o tratamento. Contraceptivos orais prescritos, injeções anticoncepcionais e adesivos anticoncepcionais não são métodos contraceptivos aprovados neste estudo.
  • Resultado negativo do teste de gravidez (hCG sérico) (aplicável a mulheres com potencial para engravidar) dentro de 7 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Anticancerígeno concomitante ou radioterapia. Os pacientes devem ter concluído toda a terapia anticancerígena > 4 semanas antes do início da terapia do estudo. A data da última radiação paliativa deve ser > 2 semanas a partir do início da terapia em estudo. A radiação paliativa é permitida no protocolo com MSK PI a critério das modificações do tratamento.
• Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral).
• Pacientes recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor. Corticosteroides tópicos ou inalatórios são permitidos.
• Uso concomitante de contraceptivos orais ou terapia de reposição hormonal.
• Uso de inibidor de aromatase, agonista de GnRH e/ou tamoxifeno nos últimos 30 dias. Pacientes previamente em uso de fulvestranto ou agonista de GnRH a cada 3 meses devem ter descontinuado esses medicamentos por pelo menos 3 meses.
• Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 e/ou glicoproteína P ou indutores potentes do CYP3A4 (consulte os Apêndices 3 e 4). Sempre que possível, os pacientes elegíveis devem ser trocados por agentes alternativos; caso contrário, serão excluídos do estudo.
• Indutores potentes do CYP3A4 diminuem os níveis séricos de everolimo e não devem ser administrados concomitantemente. As modificações da dose de everolimo não são indicadas na presença de indutores moderados do CYP3A4 [108]. Consulte o Apêndice 3 para obter uma lista completa de indutores potentes e moderados do CYP3A4.
• Os inibidores potentes do CYP3A4 e/ou da glicoproteína P podem aumentar os níveis séricos de everolimo e não devem ser administrados concomitantemente. Inibidores moderados podem aumentar leve a moderadamente os níveis séricos de everolimus, embora não haja evidência definitiva que suporte uma redução da dose [108]. Consulte o Apêndice 4 para obter uma lista completa de inibidores potentes e moderados do CYP3A4.
• Qualquer medicamento experimental recebido dentro de um mês após a inscrição no estudo.
• Quaisquer condições médicas graves e não controladas que, na opinião do investigador, possam ser exacerbadas pela terapia do estudo, incluindo infecção, diabetes e doença cardiopulmonar.
• Qualquer doença psiquiátrica/situações sociais que limitem a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao everolimus, letrozol, leuprolide e/ou compostos relacionados ou seus excipientes.
• Pacientes que receberam qualquer forma de transplante e que estão em qualquer forma de terapia imunossupressora. No entanto, pacientes transplantados que estão sem terapia imunossupressora por pelo menos 4 semanas são permitidos no estudo, desde que qualquer uma de suas toxicidades relacionadas a imunossupressores tenha recuperado pelo menos um grau 1.
• HIV positivo conhecido com contagem de CD4 < 500 células/mm3.
• Imunização com uma vacina viva < 1 semana após o início da terapia do estudo ou durante a terapia.
• BSA <1 m^2