Étude sur (1) l'évérolimus, (2) la thérapie de privation d'œstrogène (EDT) avec leuprolide + létrozole et (3) l'évérolimus + EDT chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire fibrolamellaire non résécable (FLL-HCC)

Critère d'intégration:

• Patients ≥ 12 ans.
• Diagnostic pathologiquement confirmé de FLL-HCC avancé et/ou non résécable. Ceci sera effectué par les centres participants sur les spécimens soumis. Si le matériel soumis est insuffisant pour l'analyse, une nouvelle biopsie est recommandée.
• Statut de performance ECOG 0-2 ; Score de performance de Lansky ≥ 60 % pour les patients âgés de 12 à 16 ans
• Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate définie comme :

Hématologique : NAN ≥ 1,0 x 10^9/L, plaquettes ≥ 50 x 10^9/L o Rénal : créatinine ≤ 2 x limite supérieure de la normale, ou clairance de la créatinine ≥60 cc/mL/1,73 m^2 pour les patients > 16 ans. Pour les patients ≤ 16 ans, clairance de la créatinine ≥70 cc/mL/1,73 m^2 ou créatinine sérique selon le tableau suivant : clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 ou créatinine sérique selon l'âge/le sexe comme suit : Âge Créatinine sérique maximale (mg/dL) Homme Femme 10 à < 13 ans 1,2 1,2 13 à < 16 ans 1,5 1,4

≥ 16 ans 1,7 1,4 Les valeurs seuils de créatinine dans ce tableau sont dérivées de la formule de Schwartz pour estimer le DFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilisant les données sur la taille et la taille des enfants publiées par le CDC.

• Hépatique : bilirubine totale ≤ 2 mg/dL, taux d'alanine et d'aminotransférase ≤ 5 x limite supérieure de la normale pour l'âge.

• Glycémie à jeun < 1,5 x limite supérieure de la normale . Si la glycémie à jeun > 1,5 x la limite supérieure de la normale, un contrôle glycémique adéquat (glycémie à jeun < 1,5 x la limite supérieure de la normale) pendant trois semaines est recommandé avant de commencer le protocole de thérapie.

  • Au moins 1 lésion cible mesurable selon les directives RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).

• La ou les lésions cibles ne doivent pas se trouver dans une zone préalablement réséquée, irradiée, ablatée ou chimioembolisée. Si une lésion se situe dans une telle zone, il doit y avoir des preuves d'une augmentation ≥ 20 % du diamètre et/ou de l'apparition d'une nouvelle lésion sur l'imagerie ultérieure pour qu'une telle lésion soit considérée comme une lésion cible.

  • Un traitement systémique préalable est autorisé. Une chirurgie antérieure, des thérapies ablatives locorégionales ou emboliques sont également autorisées à condition que les critères de maladie mesurable tels que décrits ci-dessus soient remplis.
  • Un traitement antiviral concomitant contre l'hépatite B est autorisé
  • Les femmes en âge de procréer doivent pratiquer une méthode efficace de contraception qui peut inclure des dispositifs intra-utérins (hormonaux et non hormonaux sont acceptables), une méthode à double barrière, la stérilisation ou l'abstinence du partenaire masculin, avant l'inscription, et tout au long de l'étude et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose du médicament à l'étude.
  • Les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception à double barrière et de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de médicaments à l'étude. La banque de sperme est acceptable pour les patients masculins intéressés inscrits à l'étude avant le début du traitement. Les contraceptifs oraux sur ordonnance, les injections contraceptives et le patch contraceptif ne sont pas des méthodes de contraception approuvées dans cette étude.
  • Résultat négatif du test de grossesse (hCG sérique) (applicable aux femmes en âge de procréer) dans les 7 jours précédant le cycle 1 Jour 1 du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Anticancéreux concomitant ou radiothérapie. Les patients doivent avoir terminé tous les traitements anticancéreux > 4 semaines avant le début du traitement à l'étude. La date de la dernière radiothérapie palliative doit être > 2 semaines après le début du traitement à l'étude. La radiothérapie palliative est autorisée sur le protocole avec la discrétion de MSK PI sur les modifications de traitement.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude, patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale).
• Patients recevant un traitement systémique chronique avec des corticostéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur. Les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés.
• Utilisation concomitante de contraceptifs oraux ou d'hormonothérapie substitutive.
• Utilisation d'un inhibiteur de l'aromatase, d'un agoniste de la GnRH et/ou du tamoxifène au cours des 30 derniers jours. Les patientes qui prenaient auparavant du fulvestrant ou un agoniste de la GnRH tous les 3 mois doivent avoir arrêté ces médicaments pendant au moins 3 mois.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 (veuillez consulter les annexes 3 et 4). Dans la mesure du possible, les patients autrement éligibles doivent être remplacés par d'autres agents ; sinon, ils seront exclus de l'étude.
• Les inducteurs puissants du CYP3A4 diminuent les taux sériques d'évérolimus et ne doivent pas être administrés en concomitance. Les modifications posologiques de l'évérolimus ne sont pas indiquées en présence d'inducteurs modérés du CYP3A4 [108]. Veuillez vous référer à l'annexe 3 pour une liste complète des inducteurs puissants et modérés du CYP3A4.
• Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P peuvent augmenter les taux sériques d'évérolimus et ne doivent pas être co-administrés. Les inhibiteurs modérés peuvent augmenter légèrement à modérément les taux sériques d'évérolimus, bien qu'il n'existe aucune preuve définitive à l'appui d'une réduction de la dose [108]. Veuillez vous référer à l'annexe 4 pour une liste complète des inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4.
• Tout médicament expérimental reçu dans le mois suivant l'inscription à l'étude.
• Toute condition médicale grave et non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, peut être exacerbée par le traitement à l'étude, y compris l'infection, le diabète et les maladies cardio-pulmonaires.
• Toute maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'évérolimus, au létrozole, au leuprolide et/ou aux composés apparentés ou à leurs excipients.
• Patients qui ont reçu une forme quelconque de greffe et qui suivent une forme quelconque de traitement immunosuppresseur. Cependant, les patients transplantés qui sont hors traitement immunosuppresseur pendant au moins 4 semaines sont autorisés à participer à l'étude, à condition que l'une de leurs toxicités liées à l'immunosuppression ait récupéré au moins un grade 1.
• VIH positif connu avec un nombre de CD4 < 500 cellules/mm3.
• Immunisation avec un vaccin vivant < 1 semaine après le début du traitement à l'étude ou pendant le traitement.
• Surface corporelle <1 m^2