Studie (1) Everolimu, (2) Estrogen Deprivation Therapy (EDT) s leuprolidem + letrozolem a (3) everolimu + EDT u pacientů s neresekovatelným fibrolamelárním hepatocelulárním karcinomem (FLL-HCC)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti ve věku ≥ 12 let.
• Patologicky potvrzená diagnóza pokročilého a/nebo neresekabilního FLL-HCC. To provedou zúčastněná centra na předložených vzorcích. Pokud je předložený materiál pro analýzu nedostatečný, doporučuje se opakovat biopsii.
• Stav výkonu ECOG 0-2 ; Lanskyho výkonnostní skóre ≥ 60 % pro pacienty ve věku 12-16 let
• Přiměřená hematologická, renální a jaterní funkce definovaná jako:

Hematologické: ANC ≥ 1,0 x 10^9/l, krevní destičky ≥ 50 x 10^9/l o Renální: kreatinin ≤ 2 x horní hranice normálu nebo clearance kreatininu ≥60 cc/ml/1,73 m^2 pro pacienty starší 16 let. U pacientů ve věku ≤ 16 let clearance kreatininu ≥70 cc/ml/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin na základě následující tabulky: Clearance kreatininu nebo radioizotop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin podle věku/pohlaví takto: Věk Maximum sérového kreatininu (mg/dl) Muž Žena 10 až < 13 let 1,2 1,2 13 až < 16 let 1,5 1,4

≥ 16 let 1,7 1,4 Prahové hodnoty kreatininu v této tabulce byly odvozeny ze Schwartzova vzorce pro odhad GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) využívající údaje o délce a výšce dítěte publikované CDC.

• Jaterní: celkový bilirubin ≤ 2 mg/dl, hladiny alaninu a aminotransferázy ≤ 5 x horní hranice normálu pro věk.

• Glykémie nalačno <1,5 x horní hranice normálu. Pokud je glykemie nalačno > 1,5 x horní hranice normálu, doporučuje se před zahájením protokolární terapie přiměřená glykemická kontrola (glykemie nalačno < 1,5 x horní hranice normy) po dobu tří týdnů.

  • Alespoň 1 cílová léze měřitelná podle pokynů pro kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1).

• Cílová léze (léze) nesmí ležet v dříve resekované, ozařované, ablatované nebo chemoembolizované oblasti. Pokud léze leží v takové oblasti, musí existovat důkaz o ≥ 20% zvětšení průměru a/nebo objevení se nové léze při následném zobrazení, aby byla taková léze považována za cílovou lézi.

  • Předchozí systémová terapie je povolena. Před operací, lokoregionální ablativní nebo embolické terapie jsou také povoleny za předpokladu, že jsou splněna kritéria pro měřitelné onemocnění, jak je uvedeno výše.
  • Současná antivirová léčba hepatitidy B je povolena
  • Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce, která může zahrnovat nitroděložní tělíska (přípustná jsou jak hormonální, tak nehormonální), metoda dvojité bariéry, sterilizace nebo abstinence mužského partnera, před zařazením do studie, v průběhu studie a po dobu 6 let. měsíců po podání poslední dávky studovaného léku.
  • Muži musí souhlasit s používáním metody antikoncepce s dvojitou bariérou a s nedarováním spermatu během studie a po dobu 6 měsíců po podání poslední dávky studovaného léčiva. Spermie je přijatelné pro zainteresované mužské pacienty zařazené do studie před zahájením léčby. Orální antikoncepce na předpis, antikoncepční injekce a antikoncepční náplast nejsou v této studii schválenými metodami antikoncepce.
  • Negativní výsledek těhotenského testu (hCG v séru) (platí pro ženy ve fertilním věku) během 7 dnů před 1. cyklem 1. dne studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

• Souběžná protirakovinná nebo radiační terapie. Pacienti musí absolvovat veškerou protinádorovou léčbu > 4 týdny před zahájením studijní terapie. Datum posledního paliativního ozařování musí být > 2 týdny od zahájení studijní terapie. Paliativní záření je povoleno protokolem s uvážením MSK PI o úpravách léčby.
• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii).
• Pacienti, kteří dostávají chronickou systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem. Topické nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny.
• Současné užívání perorální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie.
• Použití inhibitoru aromatázy, agonisty GnRH a/nebo tamoxifenu během posledních 30 dnů. Pacienti, kteří dříve užívali fulvestrant nebo q3měsíční agonistu GnRH, musí tyto léky vysadit alespoň na 3 měsíce.
• Současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu nebo silných induktorů CYP3A4 (viz Přílohy 3 a 4). Pokud je to možné, jinak způsobilí pacienti by měli být převedeni na alternativní léky; jinak budou ze studia vyloučeni.
• Silné induktory CYP3A4 snižují hladiny everolimu v séru a neměly by být podávány současně. Úpravy dávky everolimu nejsou indikovány v přítomnosti středně silných induktorů CYP3A4 [108]. Úplný seznam silných a středně silných induktorů CYP3A4 naleznete v příloze 3.
• Silné inhibitory CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu mohou zvyšovat sérové ​​hladiny everolimu a neměly by být podávány současně. Středně silné inhibitory mohou mírně až středně zvyšovat hladiny everolimu v séru, ačkoli neexistují žádné definitivní důkazy podporující snížení dávky [108]. Úplný seznam silných a středně silných inhibitorů CYP3A4 naleznete v příloze 4.
• Jakékoli zkoumané léčivo přijaté do jednoho měsíce od zařazení do studie.
• Jakýkoli závažný, nekontrolovaný zdravotní stav, který se podle názoru zkoušejícího může zhoršit studijní terapií, včetně infekce, diabetu a kardiopulmonálního onemocnění.
• Jakékoli psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na everolimus, letrozol, leuprolid a/nebo příbuzné sloučeniny nebo jejich pomocné látky.
• Pacienti, kteří dostali jakoukoli formu transplantace a kteří jsou na jakékoli formě imunosupresivní léčby. Nicméně transplantovaným pacientům, kteří jsou bez imunosupresivní léčby po dobu alespoň 4 týdnů, je studie povolena za předpokladu, že se jakákoliv jejich toxicita související s imunosupresivy vrátila alespoň na stupeň 1.
• Známý HIV pozitivní s počtem CD4 < 500 buněk/mm3.
• Imunizace živou vakcínou < 1 týden od zahájení studijní terapie nebo během terapie.
• BSA <1 m^2