Studie zu (1) Everolimus, (2) Östrogenentzugstherapie (EDT) mit Leuprolid + Letrozol und (3) Everolimus + EDT bei Patienten mit inoperablem fibrolamellärem hepatozellulärem Karzinom (FLL-HCC)

Einschlusskriterien:

• Patienten ≥ 12 Jahre alt.
• Pathologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen und/oder inoperablen FLL-HCC. Dies wird von den teilnehmenden Zentren an den eingereichten Proben durchgeführt. Reicht das eingereichte Material für eine Analyse nicht aus, wird eine Wiederholungsbiopsie empfohlen.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2; Lansky-Performance-Score von ≥ 60 % für Patienten im Alter von 12 bis 16 Jahren
• Angemessene hämatologische, Nieren- und Leberfunktion, definiert als:

Hämatologisch: ANC ≥ 1,0 x 10^9/l, Blutplättchen ≥ 50 x 10^9/l o Nieren: Kreatinin ≤ 2 x Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance von ≥60 cc/ml/1,73 m^2 für Patienten > 16 Jahre. Für Patienten ≤ 16 Jahre, Kreatinin-Clearance von ≥ 70 cc/ml/1,73 m^2 oder Serumkreatinin basierend auf der folgenden Tabelle: Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 oder Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt: Alter Maximum Serumkreatinin (mg/dL) Männlich Weiblich 10 bis < 13 Jahre 1,2 1,2 13 bis < 16 Jahre 1,5 1,4

≥ 16 Jahre 1,7 1,4 Die Kreatinin-Schwellenwerte in dieser Tabelle wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR abgeleitet (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) unter Verwendung der von der CDC veröffentlichten Kinderlängen- und Staturdaten.

• Leber: Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dL, Alanin- und Aminotransferasespiegel ≤ 5 x obere Altersgrenze.

• Nüchtern-Blutzucker < 1,5 x Obergrenze des Normalwertes. Wenn der Nüchternglukosewert > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts ist, wird eine angemessene glykämische Kontrolle (Nüchternglukosewert < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts) für drei Wochen empfohlen, bevor mit der Protokolltherapie begonnen wird.

  • Mindestens 1 Zielläsion, die gemäß den Richtlinien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST 1.1) messbar ist.

• Die Zielläsion(en) darf/dürfen nicht innerhalb eines zuvor resezierten, bestrahlten, abgetragenen oder chemoembolisierten Bereichs liegen. Wenn eine Läsion in einem solchen Bereich liegt, muss eine Durchmesservergrößerung von ≥ 20 % und/oder das Auftreten einer neuen Läsion bei der nachfolgenden Bildgebung nachgewiesen werden, damit eine solche Läsion als Zielläsion betrachtet werden kann.

  • Eine vorherige systemische Therapie ist erlaubt. Vorausgegangene Operationen, lokoregionäre ablative oder embolische Therapien sind ebenfalls zulässig, sofern die oben beschriebenen Kriterien für eine messbare Erkrankung erfüllt sind.
  • Eine gleichzeitige antivirale Therapie bei Hepatitis B ist zulässig
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Aufnahme und während der gesamten Studie und für 6 eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren, die Intrauterinpessaren (sowohl hormonelle als auch nicht-hormonelle sind akzeptabel), die Doppelbarrierenmethode, die Sterilisation des männlichen Partners oder Abstinenz umfassen kann Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments.
  • Männer müssen zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Studienmedikamente eine doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden und kein Sperma zu spenden. Samenbanken sind für interessierte männliche Patienten, die vor Beginn der Behandlung in die Studie aufgenommen wurden, akzeptabel. Verschreibungspflichtige orale Kontrazeptiva, kontrazeptive Injektionen und Verhütungspflaster sind in dieser Studie keine zugelassenen Verhütungsmethoden.
  • Negatives Ergebnis des Schwangerschaftstests (Serum-hCG) (gilt für Frauen im gebärfähigen Alter) innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 der Studienbehandlung.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Krebs- oder Strahlentherapie. Die Patienten müssen die gesamte Krebstherapie > 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie abgeschlossen haben. Das Datum der letzten palliativen Bestrahlung muss > 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie liegen. Palliative Bestrahlung ist nach Protokoll erlaubt, wobei MSK PI nach eigenem Ermessen Behandlungsänderungen vornehmen muss.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder eine signifikante traumatische Verletzung hatten, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich).
• Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel erhalten. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Gleichzeitige Einnahme von oralen Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie.
• Anwendung eines Aromatasehemmers, GnRH-Agonisten und/oder Tamoxifens innerhalb der letzten 30 Tage. Patienten, die zuvor Fulvestrant oder einen q3-monatigen GnRH-Agonisten erhalten haben, müssen diese Medikamente für mindestens 3 Monate abgesetzt haben.
• Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4- und/oder P-Glykoprotein-Inhibitoren oder starken CYP3A4-Induktoren (siehe Anhang 3 und 4). Soweit möglich, sollten ansonsten in Frage kommende Patienten auf alternative Wirkstoffe umgestellt werden; andernfalls werden sie von der Studie ausgeschlossen.
• Starke CYP3A4-Induktoren senken den Everolimusspiegel im Serum und sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden. Dosisanpassungen von Everolimus sind in Gegenwart von moderaten CYP3A4-Induktoren nicht angezeigt [108]. Bitte beachten Sie Anhang 3 für eine vollständige Liste der potenten und moderaten Induktoren von CYP3A4.
• Starke CYP3A4- und/oder P-Glykoprotein-Hemmer können die Serumspiegel von Everolimus erhöhen und sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden. Moderate Inhibitoren können die Everolimusspiegel im Serum leicht bis moderat erhöhen, obwohl es keine endgültigen Beweise für eine Dosisreduktion gibt [108]. Bitte beachten Sie Anhang 4 für eine vollständige Liste der starken und moderaten Inhibitoren von CYP3A4.
• Jedes Prüfpräparat, das innerhalb eines Monats nach Aufnahme in die Studie erhalten wurde.
• Alle schweren, unkontrollierten Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes durch die Studientherapie verschlimmert werden können, einschließlich Infektionen, Diabetes und Herz-Lungen-Erkrankungen.
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Everolimus, Letrozol, Leuprolid und/oder verwandte Verbindungen oder deren Hilfsstoffe.
• Patienten, die irgendeine Form von Transplantat erhalten haben und die irgendeine Form von immunsuppressiver Therapie erhalten. Transplantierte Patienten, die mindestens 4 Wochen lang keine immunsuppressive Therapie erhalten haben, sind jedoch zur Teilnahme an der Studie zugelassen, vorausgesetzt, dass sich alle ihre immunsuppressiven Toxizitäten auf mindestens Grad 1 erholt haben.
• Bekanntermaßen HIV-positiv mit einer CD4-Zellzahl < 500 Zellen/mm3.
• Immunisierung mit einem Lebendimpfstoff < 1 Woche vor Beginn der Studientherapie oder während der Therapie.
• BSA <1 m^2