Studie av (1) Everolimus, (2) Östrogendeprivationsterapi (EDT) med leuprolid + letrozol och (3) Everolimus + EDT hos patienter med icke-operabelt fibrolamellärt hepatocellulärt karcinom (FLL-HCC)

Inklusionskriterier:

• Patienter ≥ 12 år.
• Patologiskt bekräftad diagnos av avancerad och/eller ooperbar FLL-HCC. Detta kommer att utföras av de deltagande centren på inlämnade exemplar. Om det inlämnade materialet är otillräckligt för analys rekommenderas en upprepad biopsi.
• ECOG-prestandastatus 0-2; Lansky prestationspoäng på ≥ 60 % för patienter 12-16 år gamla
• Adekvat hematologisk, njur- och leverfunktion definierad som:

Hematologisk: ANC ≥ 1,0 x 10^9/L, trombocyter ≥ 50 x 10^9/L o Njure: kreatinin ≤ 2 x övre normalgräns, eller kreatininclearance på ≥60 cc/ml/1,73 m^2 för patienter > 16 år. För patienter ≤ 16 år, kreatininclearance på ≥70 cc/ml/1,73 m^2 eller serumkreatinin baserat på följande diagram: Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande: Ålder Maximal Serum Kreatinin (mg/dL) Man Kvinna 10 till < 13 år 1,2 1,2 13 till < 16 år 1,5 1,4

≥ 16 år 1,7 1,4 Tröskelvärdena för kreatinin i denna tabell härleddes från Schwartz formel för att uppskatta GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) med användning av barnlängd och staturdata publicerade av CDC.

• Lever: totalt bilirubin ≤ 2 mg/dL, alanin- och aminotransferasnivåer ≤ 5 x den övre normalgränsen för ålder.

• Fastande blodsocker <1,5 x övre normalgränsen. Om fasteglukos > 1,5 x den övre normalgränsen rekommenderas adekvat glykemisk kontroll (fasteglukos < 1,5 x den övre normalgränsen) i tre veckor innan protokollbehandling påbörjas.

  • Minst 1 målskada som kan mätas med svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST 1.1) riktlinjer.

• Målskada får inte ligga inom ett tidigare resekerat, bestrålat, ablerat eller kemoemboliserat område. Om en lesion ligger i ett sådant område måste det finnas tecken på en ≥ 20 % ökning i diameter och/eller uppkomsten av en ny lesion vid efterföljande bildtagning för att en sådan lesion ska anses vara en målskada.

  • Tidigare systemisk terapi är tillåten. Före operationer, lokoregionala ablativa eller emboliska terapier är också tillåtna förutsatt att kriterierna för mätbar sjukdom enligt ovan är uppfyllda.
  • Samtidig antiviral behandling för hepatit B är tillåten
  • Kvinnor i fertil ålder måste utöva en effektiv preventivmetod som kan inkludera intrauterina anordningar (både hormonella och icke-hormonella är acceptabla), dubbelbarriärmetod, sterilisering av manlig partner eller abstinens, före inskrivningen och under hela studien och under 6 månader efter att ha fått den sista dosen av studieläkemedlet.
  • Män måste gå med på att använda en preventivmetod med dubbelbarriär och att inte donera spermier under studien och under 6 månader efter att de fått den sista dosen av studieläkemedel. Spermabank är acceptabelt för intresserade manliga patienter som inskrivits i studien innan behandlingen påbörjas. Receptbelagda orala preventivmedel, preventivmedelsinjektioner och p-plåster är inte godkända preventivmedel i denna studie.
  • Negativt resultat av graviditetstest (serum hCG) (gäller kvinnor i fertil ålder) inom 7 dagar före cykel 1 Dag 1 av studiebehandlingen.

Exklusions kriterier:

• Samtidig anticancer eller strålbehandling. Patienterna måste ha avslutat all anticancerbehandling > 4 veckor innan studieterapin påbörjas. Datum för sista palliativ strålning ska vara > 2 veckor från start av studieterapi. Palliativ strålning är tillåten enligt protokoll med MSK PI-diskretion vid behandlingsmodifieringar.
• Patienter som har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter start av studieläkemedlet, patienter som inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation (definierad som att de kräver generell anestesi).
• Patienter som får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller annat immunsuppressivt medel. Topikala eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna.
• Samtidig användning av p-piller eller hormonell ersättningsterapi.
• Användning av en aromatashämmare, GnRH-agonist och/eller tamoxifen under de senaste 30 dagarna. Patienter som tidigare har behandlats med fulvestrant eller en q3 månaders GnRH-agonist måste ha avbrutit dessa läkemedel i minst 3 månader.
• Samtidig användning av potenta CYP3A4- och/eller P-glykoproteinhämmare eller potenta CYP3A4-inducerare (se bilagorna 3 och 4). Där det är möjligt bör annars lämpliga patienter bytas till alternativa medel; annars kommer de att uteslutas från studien.
• Potenta CYP3A4-inducerare minskar serumeverolimusnivåerna och bör inte ges samtidigt. Dosjusteringar av everolimus är inte indicerade i närvaro av måttliga CYP3A4-inducerare [108]. Se bilaga 3 för en fullständig lista över potenta och måttliga inducerare av CYP3A4.
• Potenta CYP3A4- och/eller P-glykoproteinhämmare kan öka serumnivåerna av everolimus och bör inte administreras samtidigt. Måttliga hämmare kan milt-måttligt öka serum everolimusnivåerna, även om det inte finns några definitiva bevis som stöder en dosreduktion [108]. Se bilaga 4 för en fullständig lista över potenta och måttliga hämmare av CYP3A4.
• Alla prövningsläkemedel som tas emot inom en månad från studieregistreringen.
• Alla allvarliga, okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan förvärras av studieterapi inklusive infektion, diabetes och hjärt- och lungsjukdom.
• Eventuella psykiatriska sjukdomar/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Patienter med känd överkänslighet mot everolimus, letrozol, leuprolid och/eller relaterade föreningar eller deras hjälpämnen.
• Patienter som fått någon form av transplantation och som står på någon form av immunsuppressiv terapi. Emellertid tillåts transplanterade patienter som är avstängda med immunsuppressiv behandling i minst 4 veckor i studien, förutsatt att någon av deras immunsuppressiva relaterade toxiciteter har återhämtat sig till minst grad 1.
• Känd HIV-positiv med CD4-antal < 500 celler/mm3.
• Immunisering med ett levande vaccin < 1 vecka efter påbörjad studieterapi eller under behandling.
• BSA <1 m^2