Studie van (1) everolimus, (2) oestrogeendeprivatietherapie (EDT) met leuprolide + letrozol en (3) everolimus + EDT bij patiënten met inoperabel fibrolamellair hepatocellulair carcinoom (FLL-HCC)

Inclusiecriteria:

• Patiënten ≥ 12 jaar oud.
• Pathologisch bevestigde diagnose van gevorderde en/of inoperabele FLL-HCC. Dit wordt uitgevoerd door de deelnemende centra op ingezonden exemplaren. Als het ingediende materiaal onvoldoende is voor analyse, wordt een herhaalde biopsie aanbevolen.
• ECOG-prestatiestatus 0-2; Lansky-prestatiescore van ≥ 60% voor patiënten van 12-16 jaar oud
• Adequate hematologische, nier- en leverfunctie gedefinieerd als:

Hematologisch: ANC ≥ 1,0 x 10^9/L, bloedplaatjes ≥ 50 x 10^9/L o Nier: creatinine ≤ 2 x bovengrens van normaal, of creatinineklaring van ≥60 cc/ml/1,73 m^2 voor patiënten > 16 jaar oud. Voor patiënten ≤ 16 jaar, creatinineklaring van ≥70 cc/ml/1,73 m^2 of serumcreatinine op basis van de volgende tabel: creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 of serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt: Leeftijd Maximum serumcreatinine (mg/dl) Man Vrouw 10 tot < 13 jaar 1,2 1,2 13 tot < 16 jaar 1,5 1,4

≥ 16 jaar 1,7 1,4 De creatininedrempelwaarden in deze tabel zijn afgeleid van de formule van Schwartz voor het schatten van de GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) gebruikmakend van gegevens over de lengte en het postuur van het kind, gepubliceerd door de CDC.

• Lever: totaal bilirubine ≤ 2 mg/dl, alanine- en aminotransferasespiegels ≤ 5 x bovengrens van normaal voor leeftijd.

• Nuchtere bloedglucose <1,5 x bovengrens van normaal. Als de nuchtere glucosewaarde > 1,5 x de bovengrens van de normaalwaarde is, wordt adequate glykemische controle (nuchtere glucosewaarde < 1,5 x de bovengrens van de normaalwaarde) gedurende drie weken aanbevolen voordat met de protocoltherapie wordt begonnen.

  • Ten minste 1 doellaesie die meetbaar is volgens de richtlijnen voor responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST 1.1).

• Doellaesie(s) mogen niet liggen in een eerder gereseceerd, bestraald, geablateerd of chemo-emboliseerd gebied. Als een laesie in een dergelijk gebied ligt, moet er bewijs zijn van een vergroting van ≥ 20% in diameter en/of het verschijnen van een nieuwe laesie bij daaropvolgende beeldvorming om een ​​dergelijke laesie als een doellaesie te beschouwen.

  • Voorafgaande systemische therapie is toegestaan. Voorafgaande chirurgie, locoregionale ablatieve of embolische therapieën zijn ook toegestaan, mits wordt voldaan aan de hierboven beschreven criteria voor meetbare ziekte.
  • Gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B is toegestaan
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een effectieve methode van anticonceptie toepassen, waaronder intra-uteriene apparaten (zowel hormonaal als niet-hormonaal zijn acceptabel), dubbele-barrièremethode, sterilisatie of onthouding van mannelijke partner, vóór inschrijving en gedurende het onderzoek en gedurende 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
  • Mannen moeten ermee instemmen een anticonceptiemethode met dubbele barrière te gebruiken en geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen. Spermabankieren is acceptabel voor geïnteresseerde mannelijke patiënten die zijn ingeschreven voor een studie voorafgaand aan de start van de behandeling. Orale anticonceptiva op recept, anticonceptie-injecties en anticonceptiepleisters zijn in dit onderzoek geen goedgekeurde anticonceptiemethoden.
  • Negatief resultaat zwangerschapstest (serum hCG) (van toepassing op vrouwen in de vruchtbare leeftijd) binnen 7 dagen vóór cyclus 1 Dag 1 van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige antikanker of bestralingstherapie. Patiënten moeten alle antikankertherapie > 4 weken voor aanvang van de studietherapie hebben voltooid. De datum van de laatste palliatieve bestraling moet > 2 weken vanaf het begin van de studietherapie zijn. Palliatieve bestraling is volgens protocol toegestaan ​​met discretie van MSK PI over aanpassingen van de behandeling.
• Patiënten die binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan, patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als waarvoor algehele anesthesie vereist is).
• Patiënten die een chronische, systemische behandeling krijgen met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum. Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan.
• Gelijktijdig gebruik van orale anticonceptiva of hormonale substitutietherapie.
• Gebruik van een aromataseremmer, GnRH-agonist en/of tamoxifen in de afgelopen 30 dagen. Patiënten die eerder fulvestrant of een GnRH-agonist van drie maanden gebruikten, moeten deze medicijnen gedurende ten minste 3 maanden hebben gestaakt.
• Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4- en/of P-glycoproteïneremmers of krachtige CYP3A4-inductoren (zie bijlagen 3 en 4). Waar mogelijk moeten anders in aanmerking komende patiënten worden overgezet op alternatieve middelen; anders worden ze uitgesloten van het onderzoek.
• Krachtige CYP3A4-inductoren verlagen de everolimusspiegels in het serum en mogen niet gelijktijdig worden gegeven. Dosisaanpassingen van everolimus zijn niet geïndiceerd in de aanwezigheid van matige CYP3A4-inductoren [108]. Raadpleeg bijlage 3 voor een volledige lijst van krachtige en matige inductoren van CYP3A4.
• Krachtige CYP3A4- en/of P-glycoproteïneremmers kunnen de serumspiegels van everolimus verhogen en dienen niet gelijktijdig te worden toegediend. Matige remmers kunnen de everolimusspiegels in het serum licht tot matig verhogen, hoewel er geen definitief bewijs is dat een dosisverlaging ondersteunt [108]. Raadpleeg bijlage 4 voor een volledige lijst van krachtige en matige remmers van CYP3A4.
• Elk onderzoeksgeneesmiddel dat binnen een maand na inschrijving voor het onderzoek is ontvangen.
• Elke ernstige, ongecontroleerde medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, kan worden verergerd door studietherapie, waaronder infectie, diabetes en hart- en vaatziekten.
• Elke psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken.
• Zwangere of zogende vrouwen.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor everolimus, letrozol, leuprolide en/of verwante verbindingen of hun hulpstoffen.
• Patiënten die enige vorm van transplantatie hebben ondergaan en die enige vorm van immunosuppressieve therapie ondergaan. Getransplanteerde patiënten die gedurende ten minste 4 weken geen immunosuppressieve therapie ondergaan, mogen echter deelnemen aan het onderzoek, op voorwaarde dat hun immunosuppressieve toxiciteit is hersteld tot ten minste graad 1.
• Bekend hiv-positief met een CD4-telling < 500 cellen/mm3.
• Immunisatie met een levend vaccin < 1 week na aanvang van de studietherapie of tijdens de therapie.
• Lichaamsoppervlakte <1 m^2