Studie av (1) Everolimus, (2) Østrogendeprivasjonsterapi (EDT) med leuprolid + letrozol og (3) Everolimus + EDT hos pasienter med ikke-opererbart fibrolamellært hepatocellulært karsinom (FLL-HCC)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter ≥ 12 år.
• Patologisk bekreftet diagnose av avansert og/eller ikke-opererbar FLL-HCC. Dette vil bli utført av de deltakende sentrene på innsendte prøver. Hvis det innsendte materialet ikke er tilstrekkelig for analyse, anbefales gjentatt biopsi.
• ECOG ytelsesstatus 0-2; Lansky ytelsesscore på ≥ 60 % for pasienter 12-16 år
• Tilstrekkelig hematologisk, nyre- og leverfunksjon definert som:

Hematologisk: ANC ≥ 1,0 x 10^9/L, blodplater ≥ 50 x 10^9/L o Nyre: kreatinin ≤ 2 x øvre normalgrense, eller kreatininclearance på ≥60 cc/mL/1,73 m^2 for pasienter > 16 år. For pasienter ≤ 16 år, kreatininclearance på ≥70 cc/ml/1,73 m^2 eller serumkreatinin basert på følgende diagram: Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger: Alder Maksimal Serum Kreatinin (mg/dL) Mann Kvinne 10 til < 13 år 1,2 1,2 13 til < 16 år 1,5 1,4

≥ 16 år 1,7 1,4 Terskelkreatininverdiene i denne tabellen ble utledet fra Schwartz-formelen for å estimere GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) ved bruk av barnelengde og staturdata publisert av CDC.

• Hepatisk: total bilirubin ≤ 2 mg/dL, alanin- og aminotransferasenivåer ≤ 5 x øvre normalgrense for alder.

• Fastende blodsukker <1,5 x øvre normalgrense. Hvis fastende glukose > 1,5 x øvre normalgrense, anbefales adekvat glykemisk kontroll (fastende glukose < 1,5 x øvre normalgrense) i tre uker før oppstart av protokollbehandling.

  • Minst 1 mållesjon som kan måles med retningslinjer for responsevaluering i solide svulster (RECIST 1.1).

• Mållesjon(er) må ikke ligge innenfor et tidligere reseksjonert, bestrålet, ablisert eller kjemoembolisert område. Hvis en lesjon ligger i et slikt område, må det være bevis for en ≥ 20 % økning i diameter og/eller utseendet til en ny lesjon ved påfølgende bildediagnostikk for at en slik lesjon skal anses som en mållesjon.

  • Forutgående systemisk terapi er tillatt. Tidligere operasjoner, lokoregionale ablative eller emboliske terapier er også tillatt forutsatt at kriteriene for målbar sykdom som skissert ovenfor er oppfylt.
  • Samtidig antiviral behandling for hepatitt B er tillatt
  • Kvinner i fertil alder må praktisere en effektiv prevensjonsmetode som kan inkludere intrauterin utstyr (både hormonelle og ikke-hormonelle er akseptable), dobbelbarrieremetode, mannlig partnersterilisering eller avholdenhet, før påmelding, og gjennom hele studien og i 6 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiemedikamentet.
  • Menn må godta å bruke en prevensjonsmetode med dobbel barriere og å ikke donere sæd under studien og i 6 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiemedikamenter. Spermbank er akseptabelt for interesserte mannlige pasienter som er registrert i studien før behandlingsstart. Reseptbelagte orale prevensjonsmidler, prevensjonsinjeksjoner og prevensjonsplaster er ikke godkjente prevensjonsmetoder i denne studien.
  • Negativt resultat av graviditetstest (serum hCG) (gjelder kvinner i fertil alder) innen 7 dager før syklus 1 Dag 1 av studiebehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig antikreft, eller strålebehandling. Pasienter må ha fullført all kreftbehandling > 4 uker før oppstart av studieterapi. Dato for siste palliativ stråling må være > 2 uker fra start av studieterapi. Palliativ stråling er tillatt etter protokoll med MSK PI-skjønn ved behandlingsmodifikasjoner.
• Pasienter som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter oppstart av studiemedikamentet, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som å kreve generell anestesi).
• Pasienter som får kronisk systemisk behandling med kortikosteroider eller et annet immunsuppressivt middel. Aktuelle eller inhalerte kortikosteroider er tillatt.
• Samtidig bruk av p-piller eller hormonell erstatningsterapi.
• Bruk av en aromatasehemmer, GnRH-agonist og/eller tamoxifen i løpet av de siste 30 dagene. Pasienter som tidligere har fått fulvestrant eller en q3 måneders GnRH-agonist må ha seponert disse medisinene i minst 3 måneder.
• Samtidig bruk av potente CYP3A4- og/eller P-glykoproteinhemmere eller potente CYP3A4-induktorer (se vedlegg 3 og 4). Der det er mulig, bør ellers kvalifiserte pasienter byttes til alternative midler; ellers vil de bli ekskludert fra studien.
• Potente CYP3A4-induktorer reduserer serum everolimus-nivåer og bør ikke gis samtidig. Doseendringer av everolimus er ikke indisert i nærvær av moderate CYP3A4-induktorer [108]. Vennligst se vedlegg 3 for en fullstendig liste over potente og moderate induktorer av CYP3A4.
• Potente CYP3A4- og/eller P-glykoproteinhemmere kan øke serumnivåene av everolimus og bør ikke administreres samtidig. Moderate hemmere kan mildt-moderat øke serum everolimus-nivåer, selv om det ikke er noen definitive bevis som støtter en dosereduksjon [108]. Vennligst se vedlegg 4 for en fullstendig liste over potente og moderate hemmere av CYP3A4.
• Ethvert forsøkslegemiddel mottatt innen en måned etter studieregistrering.
• Alle alvorlige, ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens mening kan forverres av studieterapi inkludert infeksjon, diabetes og hjerte-lungesykdom.
• Enhver psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide eller ammende kvinner.
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor everolimus, letrozol, leuprolid og/eller relaterte forbindelser eller deres hjelpestoffer.
• Pasienter som har mottatt noen form for transplantasjon og som er på noen form for immunsuppressiv behandling. Imidlertid tillates transplanterte pasienter som ikke har immunsuppressiv behandling i minst 4 uker i studien, forutsatt at noen av deres immunsuppressive-relaterte toksisiteter har kommet seg til minst en grad 1.
• Kjent HIV-positiv med CD4-tall < 500 celler/mm3.
• Vaksinasjon med levende vaksine < 1 uke etter oppstart av studiebehandling eller under behandling.
• BSA <1 m^2