Studio di (1) Everolimus, (2) Terapia di deprivazione estrogenica (EDT) con Leuprolide + Letrozolo e (3) Everolimus + EDT in pazienti con carcinoma epatocellulare fibrolamellare non resecabile (FLL-HCC)

Criterio di inclusione:

• Pazienti di età ≥ 12 anni.
• Diagnosi patologicamente confermata di FLL-HCC avanzato e/o non resecabile. Questo sarà eseguito dai centri partecipanti sui campioni inviati. Se il materiale inviato non è sufficiente per l'analisi, si consiglia di ripetere la biopsia.
• Stato delle prestazioni ECOG 0-2 ; Lansky performance score ≥ 60% per pazienti di età compresa tra 12 e 16 anni
• Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica definita come:

Ematologico: ANC ≥ 1,0 x 10^9/L, piastrine ≥ 50 x 10^9/L o Renale: creatinina ≤ 2 x limite superiore della norma o clearance della creatinina ≥60 cc/mL/1,73 m^2 per pazienti > 16 anni. Per i pazienti di età ≤ 16 anni, clearance della creatinina ≥70 cc/mL/1,73 m^2 o creatinina sierica in base al seguente grafico: Clearance della creatinina o radioisotopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 o creatinina sierica in base all'età/sesso come segue: Età Creatinina sierica massima (mg/dL) Maschi Femmine da 10 a < 13 anni 1,2 1,2 da 13 a < 16 anni 1,5 1,4

≥ 16 anni 1,7 1,4 I valori soglia di creatinina in questa tabella sono stati derivati ​​dalla formula di Schwartz per la stima del GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizzando i dati sulla statura e sulla lunghezza dei bambini pubblicati dal CDC.

• Epatico: bilirubina totale ≤ 2 mg/dL, livelli di alanina e aminotransferasi ≤ 5 volte il limite superiore della norma per l'età.

• Glicemia a digiuno <1,5 volte il limite superiore della norma. Se la glicemia a digiuno > 1,5 volte il limite superiore della norma, si raccomanda un adeguato controllo glicemico (glicemia a digiuno < 1,5 volte il limite superiore della norma) per tre settimane prima di iniziare la terapia del protocollo.

  • Almeno 1 lesione target misurabile secondo le linee guida Responsation Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1).

• Le lesioni target non devono trovarsi all'interno di un'area precedentemente resecata, irradiata, ablata o chemioembolizzata. Se una lesione si trova in tale area, deve esserci evidenza di un aumento del diametro ≥ 20% e/o la comparsa di una nuova lesione all'imaging successivo affinché tale lesione possa essere considerata una lesione target.

  • È consentita una precedente terapia sistemica. Sono consentiti anche precedenti interventi chirurgici, terapie ablative locoregionali o emboliche a condizione che siano soddisfatti i criteri per la malattia misurabile sopra delineati.
  • È consentita la terapia antivirale concomitante per l'epatite B
  • Le donne in età fertile devono praticare un metodo efficace di controllo delle nascite che può includere dispositivi intrauterini (sia ormonali che non ormonali sono accettabili), metodo a doppia barriera, sterilizzazione o astinenza del partner maschile, prima dell'arruolamento e durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
  • Gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite a doppia barriera e di non donare sperma durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di farmaci in studio. La conservazione dello sperma è accettabile per i pazienti maschi interessati arruolati nello studio prima di iniziare il trattamento. I contraccettivi orali prescritti, le iniezioni contraccettive e il cerotto contraccettivo non sono metodi contraccettivi approvati in questo studio.
  • Risultato negativo del test di gravidanza (hCG sierico) (applicabile a donne in età fertile) entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• Antitumorale concomitante o radioterapia. - I pazienti devono aver completato tutta la terapia antitumorale > 4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio. La data dell'ultima radiazione palliativa deve essere > 2 settimane dall'inizio della terapia in studio. Le radiazioni palliative sono consentite sul protocollo a discrezione di MSK PI sulle modifiche del trattamento.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico importante (definito come richiedente anestesia generale).
• Pazienti che ricevono un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
• Uso concomitante di contraccettivi orali o terapia ormonale sostitutiva.
• Uso di un inibitore dell'aromatasi, agonista del GnRH e/o tamoxifene negli ultimi 30 giorni. I pazienti precedentemente trattati con fulvestrant o un agonista del GnRH ogni 3 mesi devono aver interrotto questi farmaci per almeno 3 mesi.
• Uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina P o potenti induttori del CYP3A4 (vedere Appendici 3 e 4). Ove possibile, i pazienti altrimenti idonei dovrebbero passare ad agenti alternativi; in caso contrario, saranno esclusi dallo studio.
• I potenti induttori del CYP3A4 riducono i livelli sierici di everolimus e non devono essere somministrati in concomitanza. Le modifiche della dose di everolimus non sono indicate in presenza di induttori moderati del CYP3A4 [108]. Fare riferimento all'Appendice 3 per un elenco completo degli induttori potenti e moderati del CYP3A4.
• I potenti inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina P possono aumentare i livelli sierici di everolimus e non devono essere co-somministrati. Gli inibitori moderati possono aumentare in modo lieve-moderato i livelli sierici di everolimus, sebbene non vi siano prove definitive a sostegno di una riduzione della dose [108]. Fare riferimento all'Appendice 4 per un elenco completo degli inibitori potenti e moderati del CYP3A4.
• Qualsiasi farmaco sperimentale ricevuto entro un mese dall'arruolamento nello studio.
• Eventuali condizioni mediche gravi e incontrollate che, a parere dello sperimentatore, possono essere esacerbate dalla terapia in studio, tra cui infezioni, diabete e malattie cardiopolmonari.
• Eventuali malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• Donne incinte o che allattano.
• Pazienti con nota ipersensibilità a everolimus, letrozolo, leuprolide e/o composti correlati o loro eccipienti.
• Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi forma di trapianto e che sono in qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva. Tuttavia, i pazienti trapiantati che sono fuori dalla terapia immunosoppressiva per almeno 4 settimane sono ammessi allo studio, a condizione che una qualsiasi delle loro tossicità correlate all'immunosoppressione sia tornata almeno a un grado 1.
• HIV positivo noto con una conta dei CD4 < 500 cellule/mm3.
• Immunizzazione con un vaccino vivo <1 settimana dall'inizio della terapia in studio o durante la terapia.
• BSA <1 m^2