Tutkimus nopeasti annettavan ketamiinin annoksen löytämiseksi lasten lyhyisiin tuskallisiin toimenpiteisiin

Murtumien vähentämisen aikana lapsilla tutkijat havaitsivat vähemmän ahdistusta käytettäessä ketamiini+midatsolaami (K/M) sedaatiota (P < 0,0001) ja vähemmän hypoksiaa (5 % vs. 25 %) verrattuna sedaatioon fentanyyli+midatsolaami (F/M)( 1). Toiset havaitsivat myös vähemmän hypoksiaa K/M:llä (4 %) verrattuna propofoliin+fentanyyliin (P/F) (18-31 %) (2,4). Näissä ja vastaavissa tutkimuksissa määritellyn suuremman turvallisuuden ja tehokkuuden vuoksi ketamiini on nykyään yleisin lääke, jota annetaan toimenpiteeseen sedaatioon lapsille, jotka joutuvat tuskallisiin toimenpiteisiin ED:ssä.(7) Viimeisten 15 vuoden aikana tutkijat ovat rauhoittaneet noin 2 500 lasta ketamiinilla joka vuosi St. Louisin lasten päivystysosastolla luunmurtumien, palovammojen puhdistamisen, paiseiden tyhjentämisen ja muiden erittäin kivuliaita toimenpiteiden vuoksi. Midatsolaamia annettiin varhaisissa tutkimuksissa ketamiinin kanssa dysforian vähentämiseksi toipumisen aikana, mutta tämän käytännön ei ole sittemmin osoitettu olevan hyödyllinen. Viimeisten 5-10 vuoden aikana tutkijat ovat käyttäneet ketamiinia ilman midatsolaamia, eivätkä he ole havainneet muutosta siinä, miten lapset heräävät ketamiinisedaatiosta.(6,11)

Ketamiinin antaminen tutkijoiden aikaisemmissa tutkimuksissa (1,3) oli samanlainen kuin viimeaikaiset suositukset (1,5-2 mg/kg suonensisäisesti 30-60 sekunnin ajan)(7). Ongelmallista on, että vaikka useimmat näistä ED-toimenpiteistä, kuten murtumien vähentäminen, palovammoja tai paiseiden viilto ja tyhjennys, vaativat vain 5–10 minuuttia syvää sedaatiota, tämä standardi ketamiinitekniikka johtaa 60–120 minuutin toipumisjaksoihin (1,3, 6). Toipumisen aikana potilaat pysyvät hoitohuoneissa, jossa sairaanhoitajat valvovat yksitellen hengityslaman, hengitysteiden tukkeutumisen, oksentelun ja muiden mahdollisesti hengenvaarallisten haittatapahtumien varalta, mikä sitoo nämä rajalliset resurssit(10). Tämä pitkä toipuminen on johtanut propofoliin perustuvien tekniikoiden lisääntyneeseen käyttöön, sillä niiden palautuminen on nopeampaa (20–30 minuuttia), mutta ne aiheuttavat lisääntynyttä hengityslamaa ja hypotensiota ja vähemmän tehokasta sedaatiota (2–6,9). Ketamiinin paremman turvallisuus- ja tehoprofiilin vuoksi tutkijat ovat olleet kiinnostuneita kehittämään vaihtoehtoisia ketamiinin anto-ohjelmia, jotka johtavat propofolin tapaan nopeampaan toipumiseen. Jos toipuminen onnistuu nopeuttamaan, tutkijat uskovat, että hengityslaman suhteellinen puute ja suurempi kivunlievitys ketamiinilla parantavat potilasturvallisuutta rohkaisemalla jatkamaan ketamiinin käyttöä toimenpiteen sedaatiossa ensisijaisena menetelmänä lapsilla, jotka joutuvat tuskallisiin toimenpiteisiin ED:ssä.

Tutkiakseen uusia tekniikoita rauhoittamisesta toipumisen nopeuttamiseksi tutkijat käyttivät hyväkseen ketamiinin ainutlaatuisuutta. Opioidien ja gabaergisten lääkkeiden, kuten fentanyylin ja propofolin, nopea antaminen lisää merkittävästi lääkkeiden hyödyllisiä vaikutuksia, mutta se lisää myös huomattavasti hengityslamaa, apneaa ja hypotensiota (13). Varoitukset siitä, että ketamiinin nopea infuusio voi aiheuttaa lyhyen hengityslaman, johtuvat varhaisista anestesiakokeista, joissa käytettiin suurempia annoksia kuin tyypillisesti sedaatiossa käytettyjä annoksia.(7) Vaikka tutkijat eivät ole virallisesti tutkittuja, viimeisten 5 vuoden aikana tutkijat eivät ole havainneet haittavaikutuksia annettaessa nopeasti 0,5–1,5 mg/kg ketamiiniannoksia lyhyissä kivuliaissa toimenpiteissä, kuten murtumien vähentämisessä ja paiseviillossa ja vedenpoistossa Pietarin päivystysyksikössä. Louisin lastensairaala.

Lipofiiliset lääkkeet, joita käytetään proseduaaliseen sedaatio-analgesiaan, kuten ketamiini, fentanyyli ja propofoli diffundoituvat nopeasti verenkierrosta aivoihin. Suhteettoman suuri prosenttiosuus sydämen minuuttitilavuudesta menee aivoihin, joten suuri osa suonensisäisesti ruiskutetusta lääkkeestä menee alun perin aivojen verenkiertoon ensimmäisellä kerralla sydämen läpi ja saa kliinisiä vaikutuksia yhden verenkiertoajan sisällä, yleensä alle 60 sekunnissa. Verenkiertoon jäänyt lääkeaine kiertää kaikkialla kehossa ja diffundoituu lihaksiin, luuhun ja rasvaan, jolloin veren pitoisuus laskee. Veri-aivopitoisuusgradientti suosii sitten lääkkeen diffuusiota aivoista ja potilas herää.

Rauhoittavien lääkkeiden nopea infuusio lisää keskushermoston kliinisiä vaikutuksia ohjaamalla suuremman osan lääkkeestä aivoihin. Nopeasti ruiskutettu lääkeannos kulkee väkevämpänä boluksena aivoverenkiertoon kuin hitaasti ruiskutettu annos, joka laimentaa kulkevaa verta. Siksi nopealla injektiolla alkuperäinen veri-aivopitoisuusgradientti on suurempi ja suurempi osa annoksesta joutuu aluksi aivoihin aiheuttaen syvempää sedaatiota. Pienempiä annoksia, jotka ruiskutetaan nopeasti, voidaan siksi käyttää syvään sedaatioon, joka on samanlainen kuin suurempia annoksia injektoitaessa hitaammin. Pienemmällä annoksella veri-aivopitoisuusgradientti kääntyy myöhemmin nopeammin ja "herätysaika" on lyhyempi. Koska ketamiinin aivopitoisuuden nopea nousu ei aiheuta hengityslamaa, toisin kuin fentanyylin tai propofolin kohdalla, tätä nopeaa infuusiotekniikkaa voidaan käyttää ketamiinin kanssa.

Tämän tutkimusprojektin tarkoituksena on määrittää muodollisesti ketamiinin vähimmäisannos, joka nopeasti infusoituna saavuttaa 5 minuutin syvän sedaation 95 %:lla potilaista (ED95). Tutkijat käyttävät ylös ja alas -menetelmää (15), joka on anestesiologian standardimenetelmä keskimääräisen tehokkaan annoksen löytämiseksi. Viisi minuuttia on tyypillisesti riittävä aika näiden lyhyiden tuskallisten toimenpiteiden suorittamiseen. Tutkijat odottavat ED95:n olevan pienempi kuin standardisuositeltu ketamiiniannos ja siten potilaat heräävät nopeammin.

Erityisen huomionarvoista on, että "ketamiinin standardiannoksen ja antonopeuden"(7) määrittäminen on perustunut meidän ja muiden tutkimuksiin, joissa ketamiinin annosta ja infuusionopeutta ei valvottu tarkasti ja itse asiassa ne vaihtelivat suuresti. (1,3,4,7). Siten "ketamiinin antamista koskeva standardisuositus" on jokseenkin anekdoottinen, eikä sitä ole määritetty tarkasti. Ehdottamamme tutkimuksemme on ensimmäinen, joka määrittää tarkasti pienimmän tehokkaan ketamiiniannoksen.