Studie om de dosis snel toegediende ketamine te vinden voor korte pijnlijke procedures bij kinderen

Tijdens het verminderen van fracturen bij kinderen vonden de onderzoekers minder leed bij gebruik van ketamine+midazolam (K/M)-sedatie (P<0,0001) en minder hypoxie (5% vs. 25%) in vergelijking met sedatie met fentanyl+midazolam (F/M)( 1). Anderen vonden ook minder hypoxie met K/M (4%) in vergelijking met propofol+fentanyl (P/F) (18-31%)(2,4). Vanwege de grotere veiligheid en werkzaamheid die in deze en vergelijkbare onderzoeken is vastgesteld, is ketamine nu het meest gebruikte medicijn voor procedurele sedatie van kinderen die pijnlijke procedures ondergaan op de SEH.(7) De afgelopen 15 jaar hebben de onderzoekers elk jaar ongeveer 2.500 kinderen verdoofd met ketamine op de St. Louis Children's Emergency Department voor het vastzetten van botbreuken, debriderende brandwonden, drainerende abcessen en andere zeer pijnlijke procedures. Midazolam werd in vroege onderzoeken samen met ketamine toegediend om dysforie tijdens herstel te verminderen, maar sindsdien is aangetoond dat deze praktijk niet gunstig is. De afgelopen 5-10 jaar hebben de onderzoekers ketamine gebruikt zonder midazolam en hebben ze geen verandering gezien in hoe kinderen wakker worden na ketamine-sedatie.(6,11)

Ketamine-toediening in eerdere onderzoeken van de onderzoekers (1,3) was vergelijkbaar met recente aanbevelingen (1,5-2 mg/kg intraveneus geïnfundeerd gedurende 30-60 sec)(7). Problematisch is dat terwijl de meeste van deze ED-procedures, zoals fractuurreductie, debridement van brandwonden of abcesincisie en drainage, slechts 5-10 minuten diepe sedatie vereisen, deze standaard ketamine-techniek resulteert in herstelperioden van 60-120 minuten(1,3, 6). Tijdens het herstel blijven de patiënten in behandelkamers om door verpleegkundigen een-op-een te worden gecontroleerd op ademhalingsdepressie, luchtwegobstructie, braken en andere mogelijk levensbedreigende bijwerkingen, waardoor deze beperkte middelen in beslag worden genomen(10). Dit lange herstel heeft geleid tot een toenemend gebruik van op propofol gebaseerde technieken die sneller herstellen (20-30 minuten) maar verhoogde ademhalingsdepressie en hypotensie en minder effectieve sedatie veroorzaken(2-6,9). Vanwege het grotere veiligheids- en werkzaamheidsprofiel van ketamine, waren de onderzoekers geïnteresseerd in het ontwikkelen van alternatieve ketamine-toedieningsregimes die resulteren in een sneller herstel, vergelijkbaar met propofol. Als het herstel wordt bespoedigd, zijn de onderzoekers van mening dat het relatieve ontbreken van ademhalingsdepressie en grotere analgesie met ketamine de patiëntveiligheid zal verbeteren door voortgezet gebruik van ketamine aan te moedigen als de voorkeurstechniek voor procedurele sedatie bij kinderen die pijnlijke procedures ondergaan op de SEH.

Om nieuwe technieken te onderzoeken om het herstel van sedatie te bespoedigen, maakten de onderzoekers gebruik van het unieke karakter van ketamine. Snelle toediening van opioïde en gabaerge geneesmiddelen zoals fentanyl en propofol verhoogt de gunstige effecten van de geneesmiddelen aanzienlijk, maar verhoogt ook aanzienlijk de ademhalingsdepressie, apneu en hypotensie.(13) Waarschuwingen dat snelle infusie van ketamine een korte ademhalingsdepressie kan veroorzaken, komen voort uit vroege anesthesieproeven met doses die hoger zijn dan die welke gewoonlijk worden gebruikt voor sedatie.(7) Hoewel niet formeel onderzocht, hebben de onderzoekers de afgelopen 5 jaar geen nadelige effecten waargenomen bij snelle toediening van 0,5-1,5 mg/kg ketamine-doses voor kortdurende pijnlijke procedures zoals fractuurreductie en abcesincisie en -drainage bij kinderen op de Spoedeisende Hulp van St. Louis Kinderziekenhuis.

Lipofiele geneesmiddelen die worden gebruikt voor procedurele sedatie-analgesie, zoals ketamine, fentanyl en propofol, diffunderen snel vanuit de bloedbaan naar de hersenen. Een onevenredig hoog percentage van het hartminuutvolume gaat naar de hersenen, dus een groot deel van een intraveneus geïnjecteerd medicijn komt aanvankelijk in de hersencirculatie terecht bij de eerste passage door het hart en oefent klinische effecten uit binnen een enkele circulatietijd, meestal <60 seconden. Het medicijn dat in de bloedbaan achterblijft, circuleert door het hele lichaam en diffundeert in spieren, botten en vet, waardoor de bloedconcentratie daalt. De bloed-hersenconcentratiegradiënt bevordert dan de diffusie van het geneesmiddel uit de hersenen en de patiënt wordt wakker.

Snelle infusie van kalmerende medicijnen verhoogt de klinische effecten van het centrale zenuwstelsel door een groter deel van het medicijn naar de hersenen te sturen. Een snel geïnjecteerde dosis geneesmiddel reist als een meer geconcentreerde bolus in de hersencirculatie dan een langzaam geïnjecteerde dosis die wordt verdund door het passerende bloed. Bij snelle injectie is de initiële bloed-hersenconcentratiegradiënt dus groter en komt een groter deel van de dosis in eerste instantie de hersenen binnen, wat een diepere sedatie veroorzaakt. Kleinere doses die snel worden geïnjecteerd, kunnen daarom worden gebruikt om diepe sedatie te bereiken die vergelijkbaar is met die van grotere doses die langzamer worden geïnjecteerd. Met de kleinere dosis keert de bloed-hersenconcentratiegradiënt vervolgens sneller om en is de "wakkertijd" korter. Omdat een snelle toename van de hersenconcentratie van ketamine geen ademhalingsdepressie veroorzaakt, in tegenstelling tot wat wordt gezien bij fentanyl of propofol, kan deze snelle infusietechniek worden gebruikt met ketamine.

Het doel van dit onderzoeksproject is formeel de minimale dosis ketamine vast te stellen die, wanneer snel toegediend, 5 minuten diepe sedatie bewerkstelligt bij 95% van de patiënten (ED95). De onderzoekers gebruiken de op- en neerwaartse methode (15), een standaardmethode in de anesthesiologie om de gemiddelde effectieve dosis te vinden. Vijf minuten is meestal genoeg tijd om deze korte pijnlijke procedures uit te voeren. De onderzoekers verwachten dat de ED95 kleiner zal zijn dan de standaard aanbevolen dosis ketamine, waardoor patiënten sneller wakker zullen worden.

Van bijzonder belang is dat de bepaling van de "standaarddosis en snelheid van toediening van ketamine"(7) is gebaseerd op onze en andere onderzoeken waarin de dosis en snelheid van infusie van ketamine niet zorgvuldig werden gecontroleerd en in feite sterk varieerden. (1,3,4,7). De "standaardaanbeveling voor toediening van ketamine" is dus enigszins anekdotisch en niet nauwkeurig bepaald. Onze voorgestelde studie zal de eerste zijn die nauwkeurig een minimale effectieve dosis ketamine bepaalt.