Studio per trovare la dose di ketamina somministrata rapidamente per brevi procedure dolorose nei bambini

Durante la riduzione delle fratture nei bambini, i ricercatori hanno riscontrato meno disagio usando la sedazione ketamina+midazolam (K/M) (P<0,0001) e meno ipossia (5% vs. 25%) rispetto alla sedazione con fentanil+midazolam (F/M)( 1). Altri hanno anche riscontrato meno ipossia con K/M (4%) rispetto a propofol+fentanyl (P/F) (18-31%)(2,4). A causa della maggiore sicurezza ed efficacia determinata in questi e simili studi, la ketamina è ora il farmaco più comunemente somministrato per la sedazione procedurale di bambini sottoposti a procedure dolorose in PS.(7) Negli ultimi 15 anni, gli investigatori hanno sedato circa 2.500 bambini ogni anno con ketamina nel dipartimento di emergenza pediatrica di St. Louis per riparare ossa rotte, sbrigliare ustioni, drenare ascessi e altre procedure molto dolorose. Midazolam è stato co-somministrato con ketamina nei primi studi per ridurre la disforia durante il recupero, ma da allora questa pratica ha dimostrato di non essere benefica. Negli ultimi 5-10 anni i ricercatori hanno usato ketamina senza midazolam e non hanno visto alcun cambiamento nel modo in cui i bambini si svegliano dalla sedazione con ketamina.(6,11)

La somministrazione di ketamina negli studi precedenti dei ricercatori (1,3) era simile alle raccomandazioni recenti (1,5-2 mg/kg per via endovenosa infusa in 30-60 secondi)(7). Problematicamente, mentre la maggior parte di queste procedure di pronto soccorso come la riduzione delle fratture, lo sbrigliamento delle ustioni o l'incisione e il drenaggio di ascessi richiedono solo 5-10 minuti di sedazione profonda, questa tecnica standard con ketamina si traduce in periodi di recupero di 60-120 minuti (1,3, 6). Durante il recupero, i pazienti rimangono nelle sale di trattamento per essere monitorati individualmente dagli infermieri per depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, vomito e altri eventi avversi potenzialmente letali, impegnando così queste risorse limitate(10). Questa lunga convalescenza ha portato ad un maggiore utilizzo di tecniche a base di propofol che hanno un recupero più rapido (20-30 minuti) ma causano un aumento della depressione respiratoria e dell'ipotensione e una sedazione meno efficace (2-6,9). A causa del maggiore profilo di sicurezza ed efficacia della ketamina, i ricercatori si sono interessati allo sviluppo di regimi di somministrazione di ketamina alternativi che si traducano in un recupero più rapido, simile al propofol. In caso di successo nell'accelerare il recupero, i ricercatori ritengono che la relativa mancanza di depressione respiratoria e una maggiore analgesia con la ketamina miglioreranno la sicurezza del paziente incoraggiando l'uso continuato della ketamina come tecnica preferita per la sedazione procedurale nei bambini sottoposti a procedure dolorose nel pronto soccorso.

Per esplorare nuove tecniche per accelerare il recupero dalla sedazione, i ricercatori hanno approfittato dell'unicità della ketamina. La somministrazione rapida di farmaci oppioidi e gabaergici come il fentanil e il propofol aumenta significativamente gli effetti benefici dei farmaci, ma aumenta anche notevolmente la depressione respiratoria, l'apnea e l'ipotensione.(13) L'avvertenza che una rapida infusione di ketamina può causare una breve depressione respiratoria derivano dai primi test di anestesia che utilizzano dosi maggiori di quelle tipicamente utilizzate per la sedazione.(7) Sebbene non sia stato studiato formalmente, negli ultimi 5 anni i ricercatori non hanno osservato effetti avversi con la somministrazione rapida di dosi di 0,5-1,5 mg/kg di ketamina per brevi procedure dolorose come la riduzione di fratture e l'incisione e il drenaggio di ascessi nei bambini nell'unità di emergenza di St. Ospedale Pediatrico Luigi.

I farmaci lipofili usati per la sedazione-analgesia procedurale, come ketamina, fentanyl e propofol, si diffondono rapidamente dal flusso sanguigno al cervello. Una percentuale sproporzionatamente alta della gittata cardiaca va al cervello, quindi una grande porzione di un farmaco iniettato per via endovenosa inizialmente entra nella circolazione cerebrale al primo passaggio attraverso il cuore ed esercita effetti clinici entro un singolo tempo di circolazione, solitamente < 60 secondi. Il farmaco che rimane nel flusso sanguigno circola in tutto il corpo e si diffonde nei muscoli, nelle ossa e nel grasso, provocando una diminuzione della concentrazione ematica. Il gradiente di concentrazione emato-encefalica favorisce quindi la diffusione del farmaco fuori dal cervello e il paziente si sveglia.

L'infusione rapida di farmaci sedativi aumenta gli effetti clinici sul sistema nervoso centrale dirigendo una porzione maggiore del farmaco nel cervello. Una dose di farmaco iniettata rapidamente viaggia come un bolo più concentrato nella circolazione cerebrale rispetto a una dose iniettata lentamente che viene diluita dal sangue che passa. Con l'iniezione rapida, quindi, il gradiente iniziale di concentrazione emato-encefalica è maggiore e una porzione maggiore della dose entra inizialmente nel cervello, provocando una sedazione più profonda. Dosi più piccole, iniettate rapidamente, possono quindi essere utilizzate per ottenere una sedazione profonda simile a quella di dosi più elevate iniettate più lentamente. Con la dose minore, il gradiente di concentrazione emato-encefalica successivamente si inverte più rapidamente e il "tempo di risveglio" è più breve. Poiché i rapidi aumenti della concentrazione cerebrale di ketamina non causano depressione respiratoria, a differenza di quanto osservato con il fentanil o il propofol, questa tecnica di infusione rapida può essere utilizzata con la ketamina.

Lo scopo di questo progetto di ricerca è quello di determinare formalmente la dose minima di ketamina che, se infusa rapidamente, raggiunge 5 minuti di sedazione profonda nel 95% dei pazienti (ED95). Gli investigatori useranno il metodo su e giù (15) che è un metodo standard in anestesiologia per trovare la dose efficace media. Cinque minuti sono in genere sufficienti per eseguire queste brevi procedure dolorose. I ricercatori prevedono che l'ED95 sarà inferiore alla dose standard raccomandata di ketamina e quindi i pazienti si sveglieranno più velocemente.

Di particolare rilievo, la determinazione della "dose standard e della velocità di somministrazione della ketamina"(7) si è basata su studi nostri e di altri in cui la dose e la velocità di infusione della ketamina non erano controllate attentamente e, di fatto, variavano ampiamente (1,3,4,7). Pertanto, la "raccomandazione standard per la somministrazione di ketamina" è alquanto aneddotica e non è stata determinata con precisione. Il nostro studio proposto sarà il primo a determinare con precisione una dose minima efficace di ketamina.