Undersøgelse for at finde dosis af hurtigt administreret ketamin til korte smertefulde procedurer hos børn

Under frakturreduktion hos børn fandt efterforskerne mindre angst ved brug af ketamin+midazolam (K/M) sedation (P<0,0001) og mindre hypoxi (5 % vs. 25 %) sammenlignet med sedation med fentanyl+midazolam (F/M)( 1). Andre fandt også mindre hypoxi med K/M (4%) sammenlignet med propofol+fentanyl (P/F) (18-31%)(2,4). På grund af den større sikkerhed og effektivitet, der er bestemt i disse og lignende undersøgelser, er ketamin nu det mest almindelige lægemiddel, der administreres til proceduremæssig sedering af børn, der gennemgår smertefulde procedurer i ED.(7). I de sidste 15 år har efterforskerne bedøvet omkring 2.500 børn hvert år med ketamin i St. Louis Børnesundhedsafdelingen for at sætte brækkede knogler, debridere forbrændinger, dræne bylder og andre meget smertefulde procedurer. Midazolam blev administreret sammen med ketamin i tidlige undersøgelser for at reducere dysfori under bedring, men denne praksis har siden vist sig ikke at være gavnlig. I de sidste 5-10 år har efterforskerne brugt ketamin uden midazolam og har ikke set nogen ændring i, hvordan børn vågner op fra ketaminsedation.(6,11)

Ketaminadministration i efterforskernes tidligere undersøgelser (1,3) svarede til de seneste anbefalinger (1,5-2 mg/kg I.V. infunderet over 30-60 sek.)(7). Problematisk, mens de fleste af disse ED-procedurer såsom frakturreduktion, forbrændingsdebridering eller abscesssnit og dræning kun kræver 5-10 minutters dyb sedation, resulterer denne standard ketaminteknik i restitutionsperioder på 60-120 minutter (1,3, 6). Under bedring forbliver patienter i behandlingsrum for at blive overvåget en-til-en af ​​sygeplejersker for respirationsdepression, luftvejsobstruktion, opkastning og andre potentielt livstruende bivirkninger, hvilket binder disse begrænsede ressourcer (10). Denne lange restitution har ført til øget brug af propofol-baserede teknikker, som har hurtigere restitution (20-30 minutter), men forårsager øget respirationsdepression og hypotension og mindre effektiv sedation(2-6,9). På grund af ketamins større sikkerheds- og effektivitetsprofil har efterforskerne været interesserede i at udvikle alternative ketaminadministrationsregimer, der resulterer i hurtigere genopretning, svarende til propofol. Hvis det lykkes med at fremskynde bedring, mener efterforskerne, at den relative mangel på respirationsdepression og større analgesi med ketamin vil forbedre patientsikkerheden ved at tilskynde til fortsat brug af ketamin som den foretrukne teknik til procedurel sedation hos børn, der gennemgår smertefulde procedurer i ED.

For at udforske nye teknikker til at fremskynde bedring efter sedation, udnyttede efterforskerne det unikke ved ketamin. Hurtig administration af opioide og gabaerge lægemidler såsom fentanyl og propofol øger stoffernes gavnlige virkning markant, men det øger også markant respirationsdepression, apnø og hypotension.(13). Advarsler om, at hurtig infusion af ketamin kan forårsage kortvarig respirationsdepression stammer fra tidlige anæstesiforsøg med doser, der er større end dem, der typisk bruges til sedation.(7) Skønt det ikke er formelt undersøgt, har efterforskerne i de sidste 5 år ikke observeret nogen bivirkninger ved hurtig administration af 0,5-1,5 mg/kg ketamindoser til korte smertefulde procedurer som frakturreduktion og abscessnit og dræning hos børn i akutafdelingen i St. Louis Børnehospital.

Lipofile lægemidler, der anvendes til procedureel sedation-analgesi, såsom ketamin, fentanyl og propofol, diffunderer hurtigt fra blodbanen ind i hjernen. En uforholdsmæssig høj procentdel af hjertets output går til hjernen, således går en stor del af et lægemiddel, der injiceres intravenøst, ind i hjernens kredsløb ved første passage gennem hjertet og udøver kliniske effekter inden for en enkelt cirkulationstid, sædvanligvis < 60 sekunder. Lægemidlet, der er tilbage i blodbanen, cirkulerer i hele kroppen og diffunderer ind i muskler, knogler og fedt, hvilket får blodkoncentrationen til at falde. Blod-hjerne-koncentrationsgradienten favoriserer derefter lægemiddeldiffusion ud af hjernen, og patienten vågner.

Hurtig infusion af beroligende medicin øger centralnervesystemets kliniske virkninger ved at lede en større del af lægemidlet ind i hjernen. En hurtigt injiceret dosis af lægemidlet bevæger sig som en mere koncentreret bolus ind i hjernecirkulationen end en langsomt injiceret dosis, der fortyndes af det passerende blod. Ved hurtig injektion er den initiale blod-hjerne-koncentrationsgradient derfor større, og en større del af dosen kommer i starten ind i hjernen, hvilket forårsager dybere sedation. Mindre doser, hurtigt injiceret, kan derfor bruges til at opnå dyb sedation svarende til større doser, der injiceres langsommere. Med den mindre dosis vender blod-hjerne-koncentrationsgradienten efterfølgende hurtigere, og "vågningstiden" er kortere. Fordi hurtige stigninger i hjernekoncentrationen af ​​ketamin ikke forårsager respirationsdepression, i modsætning til hvad der ses med fentanyl eller propofol, kan denne hurtige infusionsteknik bruges sammen med ketamin.

Formålet med dette forskningsprojekt er formelt at bestemme minimumsdosis af ketamin, der ved hurtig infusion opnår 5 minutters dyb sedation hos 95 % af patienterne (ED95). Forskerne vil bruge op- og ned-metoden (15), som er en standardmetode i anæstesiologi til at finde den gennemsnitlige effektive dosis. Fem minutter er typisk nok tid til at udføre disse korte smertefulde procedurer. Efterforskerne forventer, at ED95 vil være mindre end den anbefalede standard ketamindosis, og patienterne vil derfor vågne hurtigere.

Særligt bemærkelsesværdigt er bestemmelsen af ​​"standarddosis og administrationshastighed for ketamin"(7) baseret på vores og andres undersøgelser, hvor dosis og infusionshastighed af ketamin ikke var nøje kontrolleret og faktisk varierede meget. (1,3,4,7). Således er "standardanbefalingen for administration af ketamin" noget anekdotisk og er ikke blevet præcist bestemt. Vores foreslåede undersøgelse vil være den første til præcist at bestemme en minimal effektiv ketamindosis.