Studie för att hitta dosen av snabbt administrerat ketamin för korta smärtsamma procedurer hos barn

Under frakturreduktion hos barn fann utredarna mindre besvär med sedering med ketamin+midazolam (K/M) (P<0,0001) och mindre hypoxi (5 % mot 25 %) jämfört med sedering med fentanyl+midazolam (F/M)( 1). Andra fann också mindre hypoxi med K/M (4%) jämfört med propofol+fentanyl (P/F) (18-31%)(2,4). På grund av den större säkerheten och effektiviteten som fastställts i dessa och liknande studier är ketamin nu det vanligaste läkemedlet som administreras för procedursedering av barn som genomgår smärtsamma ingrepp i ED.(7) Under de senaste 15 åren har utredarna bedövat cirka 2 500 barn varje år med ketamin på St. Louis Children's Emergency Department för att ha ställt in brutna ben, debriderat brännskador, dränering av bölder och andra mycket smärtsamma ingrepp. Midazolam administrerades samtidigt med ketamin i tidiga studier för att minska dysfori under återhämtning, men denna praxis har sedan dess visat sig inte vara fördelaktig. Under de senaste 5-10 åren har utredarna använt ketamin utan midazolam och har inte sett någon förändring i hur barn vaknar upp från ketaminsedering.(6,11)

Ketaminadministration i utredarnas tidigare studier (1,3) liknade de senaste rekommendationerna (1,5-2 mg/kg I.V. infunderat under 30-60 sekunder)(7). Problematiskt, medan de flesta av dessa ED-procedurer såsom frakturreducering, brännskador eller abscesssnitt och dränering bara kräver 5-10 minuters djup sedering, resulterar denna vanliga ketaminteknik i återhämtningsperioder på 60-120 minuter (1,3, 6). Under tillfrisknandet förblir patienter i behandlingsrum för att övervakas en-till-en av sjuksköterskor för andningsdepression, luftvägsobstruktion, kräkningar och andra potentiellt livshotande biverkningar, vilket binder dessa begränsade resurser(10). Denna långa återhämtning har lett till ökad användning av propofolbaserade tekniker som har snabbare återhämtning (20-30 minuter) men orsakar ökad andningsdepression och hypotoni och mindre effektiv sedering(2-6,9). På grund av ketamins större säkerhets- och effektivitetsprofil har utredarna varit intresserade av att utveckla alternativa ketaminadministrationsregimer som resulterar i snabbare återhämtning, liknande propofol. Om det lyckas påskynda tillfrisknandet, tror forskarna att den relativa avsaknaden av andningsdepression och större analgesi med ketamin kommer att förbättra patientsäkerheten genom att uppmuntra fortsatt användning av ketamin som den föredragna tekniken för procedurell sedering hos barn som genomgår smärtsamma ingrepp i akuten.

För att utforska nya tekniker för att påskynda återhämtning från sedering, utnyttjade utredarna det unika med ketamin. Snabb administrering av opioider och gabaerga läkemedel som fentanyl och propofol förstärker läkemedlens gynnsamma effekter markant, men det ökar också markant andningsdepression, apné och hypotoni.(13) Varningar för att snabb infusion av ketamin kan orsaka kortvarig andningsdepression härrör från tidiga anestesiförsök med doser större än de som vanligtvis används för sedering.(7) Även om de inte har studerats formellt, har utredarna under de senaste 5 åren inte observerat några negativa effekter med snabb administrering av 0,5-1,5 mg/kg ketamindoser för korta smärtsamma procedurer som frakturreduktion och abscesssnitt och dränering hos barn på akutenheten i St. Louis barnsjukhus.

Lipofila läkemedel som används för procedurell sedering-analgesi, såsom ketamin, fentanyl och propofol, diffunderar snabbt från blodomloppet in i hjärnan. En oproportionerligt hög andel av hjärtminutvolymen går till hjärnan, sålunda går en stor del av ett läkemedel som injiceras intravenöst initialt in i hjärnans cirkulation vid första passage genom hjärtat och utövar kliniska effekter inom en enda cirkulationstid, vanligtvis < 60 sekunder. Läkemedlet som finns kvar i blodomloppet cirkulerar i hela kroppen och diffunderar in i muskler, ben och fett, vilket gör att blodkoncentrationen sjunker. Blod-hjärna-koncentrationsgradienten gynnar då läkemedelsdiffusion ut ur hjärnan och patienten vaknar.

Snabb infusion av lugnande läkemedel ökar de kliniska effekterna på centrala nervsystemet genom att en större del av läkemedlet leds in i hjärnan. En snabbt injicerad dos av läkemedel går som en mer koncentrerad bolus in i hjärncirkulationen än en långsamt injicerad dos som späds ut av det passerande blodet. Med snabb injektion är därför den initiala blod-hjärnkoncentrationsgradienten större och en större del av dosen kommer initialt in i hjärnan, vilket orsakar djupare sedering. Mindre doser, snabbt injicerade, kan därför användas för att uppnå djup sedering liknande den för större doser som injiceras långsammare. Med den mindre dosen vänder blod-hjärnkoncentrationsgradienten därefter snabbare och "uppvakningstiden" blir kortare. Eftersom snabba ökningar av hjärnkoncentrationen av ketamin inte orsakar andningsdepression, till skillnad från den som ses med fentanyl eller propofol, kan denna snabba infusionsteknik användas med ketamin.

Syftet med detta forskningsprojekt är att formellt fastställa den lägsta dosen av ketamin som, när den snabbt infunderas, uppnår 5 minuters djup sedering hos 95 % av patienterna (ED95). Utredarna kommer att använda upp- och nedmetoden (15) som är en standardmetod inom anestesiologi för att hitta den genomsnittliga effektiva dosen. Fem minuter är vanligtvis tillräckligt med tid för att utföra dessa korta smärtsamma procedurer. Utredarna räknar med att ED95 kommer att vara mindre än den rekommenderade standarddosen av ketamin och därmed kommer patienterna att vakna snabbare.

Särskilt anmärkningsvärt har bestämning av "standarddosen och administreringshastigheten för ketamin"(7) baserats på våra och andras studier där dosen och infusionshastigheten för ketamin inte kontrollerades noggrant och i själva verket varierade kraftigt. (1,3,4,7). Således är "standardrekommendationen för administrering av ketamin" något anekdotisk och har inte fastställts exakt. Vår föreslagna studie kommer att vara den första som exakt bestämmer en minsta effektiv ketamindos.