Studie zur Ermittlung der Dosis von schnell verabreichtem Ketamin für kurze schmerzhafte Eingriffe bei Kindern

Während der Frakturreposition bei Kindern stellten die Forscher bei der Sedierung mit Ketamin + Midazolam (K/M) weniger Stress fest (P < 0,0001) und weniger Hypoxie (5 % vs. 25 %) im Vergleich zur Sedierung mit Fentanyl + Midazolam (F/M)( 1). Andere fanden auch eine geringere Hypoxie bei K/M (4 %) im Vergleich zu Propofol + Fentanyl (P/F) (18–31 %) (2,4). Aufgrund der größeren Sicherheit und Wirksamkeit, die in diesen und ähnlichen Studien festgestellt wurde, ist Ketamin heute das am häufigsten verabreichte Medikament zur Sedierung von Kindern, die sich schmerzhaften Eingriffen in der Notaufnahme unterziehen.(7) In den letzten 15 Jahren haben die Ermittler in der Kindernotaufnahme von St. Louis jedes Jahr etwa 2.500 Kinder mit Ketamin sediert, um gebrochene Knochen zu reparieren, Verbrennungen zu entfernen, Abszesse zu entleeren und andere sehr schmerzhafte Eingriffe durchzuführen. Midazolam wurde in frühen Studien zusammen mit Ketamin verabreicht, um die Dysphorie während der Genesung zu reduzieren, aber diese Praxis hat sich inzwischen als nicht vorteilhaft erwiesen. In den letzten 5 bis 10 Jahren verwendeten die Forscher Ketamin ohne Midazolam und konnten keine Veränderung in der Art und Weise feststellen, wie Kinder durch eine Ketamin-Sedierung aufwachen.(6,11)

Die Verabreichung von Ketamin in früheren Studien der Forscher (1,3) entsprach den jüngsten Empfehlungen (1,5–2 mg/kg i.v. infundiert über 30–60 Sekunden)(7). Problematisch ist, dass die meisten dieser ED-Eingriffe wie Frakturreposition, Verbrennungsdebridement oder Abszessinzision und -drainage nur 5–10 Minuten tiefe Sedierung erfordern, diese Standard-Ketamintechnik jedoch zu Erholungszeiten von 60–120 Minuten führt(1,3, 6). Während der Genesung bleiben die Patienten in den Behandlungsräumen und werden von Pflegekräften individuell auf Atemdepression, Atemwegsobstruktion, Erbrechen und andere potenziell lebensbedrohliche unerwünschte Ereignisse überwacht, wodurch diese begrenzten Ressourcen beansprucht werden(10). Diese lange Genesung hat zu einem verstärkten Einsatz von Propofol-basierten Techniken geführt, die eine schnellere Genesung bewirken (20–30 Minuten), aber eine verstärkte Atemdepression und Hypotonie sowie eine weniger wirksame Sedierung verursachen (2–6,9). Aufgrund des größeren Sicherheits- und Wirksamkeitsprofils von Ketamin waren die Forscher daran interessiert, alternative Verabreichungsschemata für Ketamin zu entwickeln, die ähnlich wie Propofol zu einer schnelleren Genesung führen. Wenn es gelingt, die Genesung zu beschleunigen, gehen die Forscher davon aus, dass das relative Fehlen einer Atemdepression und eine stärkere Analgesie mit Ketamin die Patientensicherheit verbessern werden, indem sie den fortgesetzten Einsatz von Ketamin als bevorzugte Technik zur Verfahrenssedierung bei Kindern fördern, die sich schmerzhaften Eingriffen in der Notaufnahme unterziehen.

Um neue Techniken zur Beschleunigung der Genesung nach einer Sedierung zu erforschen, machten sich die Forscher die Einzigartigkeit von Ketamin zunutze. Die schnelle Verabreichung von Opioiden und Gabaergen Arzneimitteln wie Fentanyl und Propofol verstärkt die positiven Wirkungen der Arzneimittel erheblich, erhöht aber auch deutlich die Atemdepression, Apnoe und Hypotonie.(13) Hinweise darauf, dass eine schnelle Infusion von Ketamin zu einer kurzzeitigen Atemdepression führen kann, gehen auf frühe Anästhesieversuche zurück, bei denen höhere Dosen als die normalerweise zur Sedierung verwendeten Dosen verwendet wurden.(7) Obwohl nicht offiziell untersucht, haben die Forscher in den letzten 5 Jahren keine nachteiligen Auswirkungen bei der schnellen Verabreichung von 0,5-1,5 mg/kg Ketamin-Dosen bei kurzen schmerzhaften Eingriffen wie Frakturreposition und Abszessinzision und -drainage bei Kindern in der Notaufnahme von St. Louis Kinderkrankenhaus.

Lipophile Medikamente, die zur Sedierung und Analgesie eingesetzt werden, wie Ketamin, Fentanyl und Propofol, diffundieren schnell aus dem Blutkreislauf in das Gehirn. Ein unverhältnismäßig hoher Prozentsatz des Herzzeitvolumens geht an das Gehirn, sodass ein großer Teil eines intravenös injizierten Arzneimittels beim ersten Durchgang durch das Herz zunächst in den Gehirnkreislauf gelangt und innerhalb einer einzigen Zirkulationszeit, normalerweise < 60 Sekunden, klinische Wirkungen entfaltet. Der im Blutkreislauf verbleibende Wirkstoff zirkuliert im ganzen Körper und diffundiert in Muskeln, Knochen und Fett, wodurch die Blutkonzentration sinkt. Der Blut-Hirn-Konzentrationsgradient begünstigt dann die Diffusion des Medikaments aus dem Gehirn und der Patient erwacht.

Eine schnelle Infusion von Beruhigungsmitteln verstärkt die klinischen Wirkungen auf das Zentralnervensystem, indem ein größerer Teil des Arzneimittels in das Gehirn geleitet wird. Eine schnell injizierte Medikamentendosis gelangt als konzentrierterer Bolus in den Gehirnkreislauf als eine langsam injizierte Dosis, die durch das fließende Blut verdünnt wird. Bei einer schnellen Injektion ist daher der anfängliche Blut-Hirn-Konzentrationsgradient größer und ein größerer Teil der Dosis gelangt zunächst in das Gehirn, was zu einer tieferen Sedierung führt. Kleinere Dosen, die schnell injiziert werden, können daher verwendet werden, um eine tiefe Sedierung zu erreichen, ähnlich wie bei größeren, langsamer injizierten Dosen. Mit der geringeren Dosis kehrt sich der Blut-Hirn-Konzentrationsgradient anschließend schneller um und die „Aufwachzeit“ ist kürzer. Da ein schneller Anstieg der Ketaminkonzentration im Gehirn im Gegensatz zu Fentanyl oder Propofol keine Atemdepression verursacht, kann diese schnelle Infusionstechnik bei Ketamin angewendet werden.

Der Zweck dieses Forschungsprojekts besteht darin, formal die minimale Ketamindosis zu bestimmen, die bei schneller Infusion eine 5-minütige tiefe Sedierung bei 95 % der Patienten erreicht (ED95). Die Forscher verwenden die Auf- und Ab-Methode (15), eine Standardmethode in der Anästhesiologie, um die mittlere wirksame Dosis zu ermitteln. Normalerweise reichen fünf Minuten aus, um diese kurzen, schmerzhaften Eingriffe durchzuführen. Die Forscher gehen davon aus, dass der ED95-Wert geringer sein wird als die standardmäßig empfohlene Ketamindosis und die Patienten daher schneller aufwachen werden.

Besonders hervorzuheben ist, dass die Festlegung der „Standarddosis und -rate der Ketaminverabreichung“ (7) auf unseren und anderen Studien beruhte, in denen die Dosis und die Infusionsrate von Ketamin nicht sorgfältig kontrolliert wurden und tatsächlich stark schwankten (1,3,4,7). Daher ist die „Standardempfehlung zur Verabreichung von Ketamin“ eher anekdotisch und nicht genau festgelegt. Unsere vorgeschlagene Studie wird die erste sein, die eine minimale wirksame Ketamindosis genau bestimmt.