Estudio para encontrar la dosis de ketamina de administración rápida para procedimientos dolorosos breves en niños

Durante la reducción de fracturas en niños, los investigadores encontraron menos angustia con la sedación con ketamina+midazolam (K/M) (P<0,0001) y menos hipoxia (5% frente a 25%) en comparación con la sedación con fentanilo+midazolam (F/M)( 1). Otros también encontraron menos hipoxia con K/M (4%) en comparación con propofol+fentanilo (P/F) (18-31%)(2,4). Debido a la mayor seguridad y eficacia determinadas en estos y otros estudios similares, la ketamina es ahora el fármaco más común administrado para la sedación en niños que se someten a procedimientos dolorosos en el servicio de urgencias.(7) Durante los últimos 15 años, los investigadores han sedado a unos 2500 niños cada año con ketamina en el Departamento de Emergencias Infantiles de St. Louis para reparar huesos rotos, desbridar quemaduras, drenar abscesos y otros procedimientos muy dolorosos. Midazolam se coadministró con ketamina en los primeros estudios para reducir la disforia durante la recuperación, pero desde entonces se ha demostrado que esta práctica no es beneficiosa. Durante los últimos 5 a 10 años, los investigadores han usado ketamina sin midazolam y no han observado cambios en la forma en que los niños se despiertan de la sedación con ketamina.(6,11)

La administración de ketamina en los estudios previos de los investigadores (1,3) fue similar a las recomendaciones recientes (1,5 a 2 mg/kg por vía intravenosa infundidos durante 30 a 60 segundos) (7). De manera problemática, mientras que la mayoría de estos procedimientos de urgencias, como la reducción de fracturas, el desbridamiento de quemaduras o la incisión y drenaje de abscesos, requieren solo de 5 a 10 minutos de sedación profunda, esta técnica estándar con ketamina da como resultado períodos de recuperación de 60 a 120 minutos (1,3, 6). Durante la recuperación, los pacientes permanecen en las salas de tratamiento para ser monitoreados uno a uno por las enfermeras en busca de depresión respiratoria, obstrucción de las vías respiratorias, vómitos y otros eventos adversos potencialmente mortales, lo que inmoviliza estos recursos limitados(10). Esta larga recuperación ha llevado a un mayor uso de técnicas basadas en propofol que tienen una recuperación más rápida (20-30 minutos) pero causan mayor depresión respiratoria e hipotensión y sedación menos efectiva(2-6,9). Debido al mayor perfil de seguridad y eficacia de la ketamina, los investigadores se han interesado en desarrollar regímenes alternativos de administración de ketamina que den como resultado una recuperación más rápida, similar al propofol. Si tiene éxito en acelerar la recuperación, los investigadores creen que la relativa falta de depresión respiratoria y una mayor analgesia con ketamina mejorarán la seguridad del paciente al alentar el uso continuo de ketamina como la técnica preferida para la sedación en niños que se someten a procedimientos dolorosos en el servicio de urgencias.

Para explorar nuevas técnicas para acelerar la recuperación de la sedación, los investigadores aprovecharon la singularidad de la ketamina. La administración rápida de fármacos opioides y gabaérgicos como el fentanilo y el propofol aumenta significativamente los efectos beneficiosos de los fármacos, pero también aumenta notablemente la depresión respiratoria, la apnea y la hipotensión.(13) Las advertencias de que la infusión rápida de ketamina puede causar depresión respiratoria breve se derivan de los primeros ensayos de anestesia que utilizaron dosis mayores que las que se usan normalmente para la sedación.(7) Aunque no se ha estudiado formalmente, durante los últimos 5 años los investigadores no han observado efectos adversos con la administración rápida de dosis de ketamina de 0,5-1,5 mg/kg para procedimientos dolorosos breves como la reducción de fracturas y la incisión y drenaje de abscesos en niños en la Unidad de Emergencias de St. Hospital Infantil Luis.

Los fármacos lipofílicos utilizados para la sedación-analgesia de procedimientos, como la ketamina, el fentanilo y el propofol, se difunden rápidamente desde el torrente sanguíneo hacia el cerebro. Un porcentaje desproporcionadamente alto del gasto cardíaco va al cerebro, por lo que una gran parte de un fármaco inyectado por vía intravenosa ingresa inicialmente a la circulación del cerebro en su primer paso por el corazón y ejerce efectos clínicos dentro de un solo tiempo de circulación, generalmente < 60 segundos. El fármaco que permanece en el torrente sanguíneo circula por todo el cuerpo y se difunde en los músculos, los huesos y la grasa, lo que hace que disminuya la concentración en la sangre. El gradiente de concentración hematoencefálica favorece entonces la difusión del fármaco fuera del cerebro y el paciente se despierta.

La infusión rápida de fármacos sedantes aumenta los efectos clínicos en el sistema nervioso central al dirigir una mayor porción del fármaco al cerebro. Una dosis de fármaco inyectada rápidamente viaja como un bolo más concentrado hacia la circulación cerebral que una dosis inyectada lentamente que se diluye con la sangre que pasa. Con la inyección rápida, por lo tanto, el gradiente de concentración inicial en la sangre y el cerebro es mayor y una porción mayor de la dosis ingresa inicialmente al cerebro, lo que provoca una sedación más profunda. Por lo tanto, se pueden usar dosis más pequeñas, inyectadas rápidamente, para lograr una sedación profunda similar a la de dosis más grandes inyectadas más lentamente. Con la dosis más pequeña, el gradiente de concentración hematoencefálica posteriormente se invierte más rápidamente y el "tiempo de despertar" es más corto. Debido a que los aumentos rápidos en la concentración de ketamina en el cerebro no causan depresión respiratoria, a diferencia de lo que se observa con fentanilo o propofol, esta técnica de infusión rápida se puede usar con ketamina.

El propósito de este proyecto de investigación es determinar formalmente la dosis mínima de ketamina que, en infusión rápida, logra 5 minutos de sedación profunda en el 95% de los pacientes (ED95). Los investigadores utilizarán el método de arriba y abajo (15), que es un método estándar en anestesiología para encontrar la dosis efectiva media. Cinco minutos suele ser tiempo suficiente para realizar estos breves y dolorosos procedimientos. Los investigadores anticipan que el ED95 será más pequeño que la dosis de ketamina estándar recomendada y, por lo tanto, los pacientes se despertarán más rápido.

Cabe destacar que la determinación de la "dosis estándar y la tasa de administración de ketamina"(7) se ha basado en nuestros estudios y en los de otros en los que la dosis y la tasa de infusión de ketamina no se controlaron cuidadosamente y, de hecho, variaron ampliamente. (1,3,4,7). Por lo tanto, la "recomendación estándar para la administración de ketamina" es algo anecdótica y no se ha determinado con precisión. Nuestro estudio propuesto será el primero en determinar con precisión una dosis mínima efectiva de ketamina.