Aliskireenin ja negatiivisten kontrollien vertailu aortan jäykkyydestä potilailla, joilla on MFS

Tutkimussuunnitelma ja tutkimuspopulaatio Tutkimussuunnitelma oli prospektiivinen satunnaistettu interventiotutkimus yhdessä keskustassa. Suoritettiin satunnaistusprosessi osallistujien määrittämiseksi joko aliskireenihoitoryhmään tai negatiiviseen kontrolliryhmään avoimessa mallissa. Tutkimusjakson kesto oli hoidon aikakehyksenä 24 viikkoa. Hoidon kesto päätettiin aiempien tutkimusten perusteella, joissa käytettiin RAS-estäjää 13,25. Aliskireenia annettiin hoitoryhmän potilaille suun kautta 150–300 mg:n vuorokaudessa. Lääkkeen antaminen aloitettiin perustutkimuksen jälkeen 150 mg:n aliskireenin annoksella, joka nostettiin 300 mg:aan aliskireenia 4 viikon kuluttua siedettävyyden ja haittavaikutusten, kuten angioedeeman, maha-suolikanavan oireiden, ihottuman, kihdin, hypotension ja munuaiskivet. Potilaat lopettivat aliskireenin käytön, jos ilmaantui vakavia haittavaikutuksia, kuten angioedeemaa tai allergisia reaktioita, jotka liittyvät ehdottomasti lääkkeeseen. Annoksen pienentämistä harkittiin tapauksissa, joissa esiintyi hyperkalemiaa, seerumin kreatiniiniarvon nousua kaksinkertaiseksi lähtötasoon, oireenmukaista hypotensiota, kihtiä tai munuaiskiviä. Annosta pienennettiin 150 mg:aan lisäämisen jälkeen tutkijoiden päätöksellä, jos potilas valitti epämukavuudesta ja sivuvaikutuksista, jotka todennäköisesti liittyivät lääkitykseen.

MFS-potilaita palkattiin Samsung Medical Centeriin marraskuusta 2009 lokakuuhun 2014. Kaikki potilaat saivat atenololia tavanomaisena beetasalpaajahoitona. Kaikki potilaat antoivat kirjallisen suostumuksen osallistua tutkimukseen, jonka Samsung Medical Centerin eettinen komitea hyväksyi. Tämä tutkimus on rekisteröity osoitteessa ClinicalTrial.gov. (Tunnus: NCT01715207) Osallistumiskriteerit olivat ikä 14–55 vuotta, MFS-diagnoosi Gentin kriteerien mukaan, β-salpaajahoito vähintään 3 kuukauden ajan ja ei kroonista RAS-estäjähoitoa (eli angiotensiini II -reseptorin salpaajia tai ACE:n estäjiä). 90 päivää ennen seulontaa. Poissulkemiskriteereinä olivat aiempi lääketieteellinen aorttaleikkaus ja/tai -leikkaus, merkittävä leikkausta vaativa läppäsairaus, aorttajuuren koko > 5,0 cm, munuaisten toimintahäiriö (kreatiniini > normaalin yläraja), raskaus tai suunniteltu raskaus 12 kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta tai nykyinen rinta ruokinta, tunnettu munuaisvaltimon ahtauma, yliherkkyys aliskireenille tai jollekin apuaineista, seerumin kreatiniiniarvon nousu seurannan aikana (> 30 % lähtötasosta), ripuli, joka johtaa vakavaan nestehukkaan, kihti- tai virtsanjohtimien muodostuminen, oireinen hypotensio (systolinen veri) paine <90 mmHg ja oireita), hyperkalemia ja samanaikainen hoito siklosporiini A:lla.

Seuranta ja tulokset Kaikkia mukana olevia potilaita seurattiin kliinisesti angioedeeman, maha-suolikanavan oireiden, ihottuman, kihdin, hypotension ja munuaiskivien haitallisten vaikutusten seuraamiseksi alkututkimuksessa 1 viikon, 4 viikon, 8 viikon, 16 viikon ja 24 viikon ajan. Saman ajanjakson aikana kerättiin seuraavat laboratoriotiedot: kalium, EKG, kreatiniini, virtsahappo ja virtsan analyysi. Ekokardiografinen arviointi, perifeerisen PWV:n perifeeriset tonometriset mittaukset, keskusaortan verenpaine ja augmentaatioindeksi, sydämen magneettikuvaus (sydämen MRI) ja biomarkkerit analysoitiin lähtötilanteessa ja 24 viikon hoidon jälkeen.

Turvallisuustiedot kerättiin, mukaan lukien kaikki haittatapahtumat ja kaikki vakavat haittatapahtumat. Vakava haittatapahtumalomake vaadittiin kaikille tutkimusjakson aikana tapahtuneille vakaville haittatapahtumille. Tutkijat arvioivat kaikki vakavat haittatapahtumat ja raportoivat Novartisin turvallisuuspisteelle 24 tunnin kuluessa.

Ensisijainen päätepiste oli sydämen MRI:n keski-aortan laajeneminen viikolla 24, mikä raportoitiin muutoksena 24 viikon aikana satunnaistamisen jälkeen. Toissijaisia ​​päätepisteitä olivat keskusaortan PWV sydämen MRI:llä, muutos keskusaortan verenpaineessa (jäljempänä aortan verenpaine), augmentaatioindeksi, perifeerinen PWV tonometrialla, aortan juuren halkaisija kaikukardiografialla, aortan regurgitaation vakavuus kaikukardiografialla ja dissektio/reruptio / aneurysman leikkaus.

Kardiovaskulaarinen kuvantaminen - kaikukardiografia ja sydämen MRI Sydämen MRI Sydämen MRI suoritettiin käyttämällä 1,5 Teslan skanneria (Magnetom Avanto, Syngo MR; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Saksa). Aortan halkaisijat mitattiin neljällä maamerkkitasolla: taso 1, nouseva aortta keuhkovaltimon haarautumistasolla; taso 2, ylempi laskeva rintaaortta keuhkovaltimon haarautumistasolla; taso 3, alempi laskeva rintakehä aortta pallean tasolla; taso 4, vatsa-aortta juuri suoliluun haarautuman yläpuolella. Samoilla tasoilla suoritettiin myös elokuvakuvaus aortan jäykkyyden mittaamiseksi.

Sydämen MRI-analyysi – keskusaortan laajeneminen ja keskusaortan PWV MRI-analyysit suorittivat kaupallisella ohjelmistolla (Argus versio 4.02, Siemens Medical Systems, Saksa) kokeneiden tarkkailijoiden toimesta, jotka olivat sokeita potilastietojen suhteen. Keski-aortan laajenemisen mittaamiseksi systoliset ja diastoliset poikkileikkausalat mitattiin aortan manuaalisella ääriviivalla sydämen syklin läpi elokuvakuvassa. Venyvyys neljällä alueella laskettiin seuraavasta yhtälöstä saatujen arvojen keskiarvona: Distensibility = (Amax - Amin)/[Amin × (Pmax - Pmin)] (10-3mm/Hg), missä Amax on maksimi (systolinen). ) aortan alue, Amin on minimaalinen (diastolinen) aortan alue, Pmax on systolinen verenpaine (SBP) ja Pmin on diastolinen verenpaine (DBP). Systolisen ja diastolisen verenpaineen mittaamiseen käytettiin SphygmoCorin non-invasiivisesti mittaamaa keskusaortan verenpainetta.

Aortan PWV mitattiin hyvin validoidulla menetelmällä käyttämällä MRI 19:ää. Nopeuskoodatuista MRI-kuvista aortan ääriviivat tunnistettiin automaattisesti ja säädettiin manuaalisesti jokaisella viipalealueella koko sydämen syklin ajan. Kulkuaika aortan kunkin alueen virtauskäyrien välillä määritettiin systolisen nousun keskipisteestä virtaus vastaan ​​aika -käyrällä 26-28. Nousukulmat tunnistettiin piirtämällä viiva aaltomuodon 40 % ja 60 % maksiminopeuden pisteiden välille. Kunkin aortan tason välinen etäisyys mitattiin mustista verikuvista käyttämällä kaarevaa viivaa aortan keskustaa pitkin. Näiden tietojen perusteella alueellinen PWV laskettiin tasojen välisen etäisyyden ja pulssiaallon kullekin tasolle saapumisen aikaerojen suhteeksi. PWV mitattiin kahdelta alueelta: proksimaalisesta aortasta (proksimaalinen PWV tason 1 ja tason 2 välillä) ja koko aortasta (PWV-yhteensä tasojen 1 ja 4 välillä).