Srovnání aliskirenu vs negativní kontroly na tuhost aorty u pacientů s MFS

Uspořádání studie a studovaná populace Uspořádání studie byla prospektivní randomizovaná intervenční studie v jediném centru. Byl proveden proces randomizace, aby byli účastníci zařazeni buď do skupiny léčené aliskirenem, nebo do skupiny negativní kontroly v otevřeném designu. Doba trvání studie byla 24 týdnů jako časový rámec pro léčbu. Délka léčby byla stanovena na základě předchozích studií s použitím inhibitoru RAS 13,25. Aliskiren byl podáván pacientům v léčebné skupině v perorální dávce 150-300 mg denně. Podávání léků bylo zahájeno po základní studii dávkou 150 mg aliskirenu, která byla zvýšena na 300 mg aliskirenu 4 týdny po vyhodnocení snášenlivosti a přítomnosti nežádoucích účinků, jako je angioedém, gastrointestinální příznaky, vyrážka, dna, hypotenze a ledvinové kameny. Pacienti přestali užívat aliskiren, pokud došlo k rozvoji závažných nežádoucích účinků, jako je angioedém nebo alergické reakce, které jednoznačně souvisely s léčbou. Snížení dávky bylo zvažováno v případech s rozvojem hyperkalémie, zvýšením sérového kreatininu na dvojnásobek výchozích hodnot, symptomatickou hypotenzí, dnou nebo ledvinovými kameny. Snížení dávky na 150 mg po zvýšení bylo provedeno na základě rozhodnutí zkoušejících, pokud si pacient stěžoval na nepohodlí a vedlejší účinky, které pravděpodobně souvisely s medikací.

Pacienti s MFS byli náborováni v Samsung Medical Center od listopadu 2009 do října 2014. Všichni pacienti dostávali atenolol jako standardní léčbu β-blokátorem. Všichni pacienti dali písemný informovaný souhlas s účastí ve studii, který schválila Etická komise Samsung Medical Center. Tato studie je registrována na ClinicalTrial.gov. (Identifikátor: NCT01715207) Kritéria pro zařazení byla věk 14 až 55 let, diagnóza MFS podle gentských kritérií, léčba β-blokátory po dobu alespoň 3 měsíců a žádná chronická léčba inhibitory RAS (tj. blokátory receptoru angiotenzinu II nebo inhibitory ACE) pro 90 dní před screeningem. Kritéria vyloučení byla předchozí anamnéza operace a/nebo disekce aorty, významné onemocnění chlopně vyžadující chirurgický zákrok, rozměr kořene aorty > 5,0 cm, renální dysfunkce (kreatinin > horní normální hranice), těhotenství nebo plánované těhotenství do 12 měsíců od vstupu do studie nebo současný prs krmení, známá stenóza renální arterie, přecitlivělost na aliskiren nebo na kteroukoli pomocnou látku, zvýšení sérového kreatininu během sledování (> 30 % výchozí hodnoty), průjem vedoucí k těžké dehydrataci, rozvoj dny nebo močovodů, symptomatická hypotenze (systolická krev tlak <90 mmHg se symptomy), hyperkalémie a současná léčba cyklosporinem A.

Sledování a výsledky Všichni zahrnutí pacienti byli klinicky sledováni za účelem sledování nežádoucích účinků angioedému, gastrointestinálních symptomů, vyrážky, dny, hypotenze a ledvinových kamenů při úvodním vyšetření, 1 týden, 4 týdny, 8 týdnů, 16 týdnů a 24 týdnů. Během stejného období byly shromážděny následující laboratorní údaje: draslík, elektrokardiogram, kreatinin, kyselina močová a analýza moči. Echokardiografické hodnocení, periferní tonometrická měření periferního PWV, centrálního aortálního krevního tlaku a indexu augmentace, zobrazování srdeční magnetickou rezonancí (kardiální MRI) a biomarkery byly analyzovány na začátku a po 24 týdnech léčby.

Byly shromážděny informace o bezpečnosti, včetně všech nežádoucích příhod a všech závažných nežádoucích příhod. Vyplnění formuláře závažné nežádoucí příhody bylo vyžadováno pro všechny závažné nežádoucí příhody, které se vyskytly během období studie. Všechny závažné nežádoucí příhody byly hodnoceny zkoušejícími a hlášeny bezpečnostnímu oddělení společnosti Novartis do 24 hodin.

Primárním cílovým ukazatelem byla distenzita centrální aorty podle MRI srdce ve 24. týdnu, hlášená jako změna během 24týdenního období po randomizaci. Sekundárními cílovými body byly centrální aortální PWV pomocí srdeční MRI, změna centrálního aortálního krevního tlaku (dále jen aortální TK), augmentační index, periferní PWV pomocí tonometrie, průměr aortálního kořene pomocí echokardiografie, závažnost aortální regurgitace pomocí echokardiografie a disekce/ruptura /operace aneuryzmatu.

Kardiovaskulární zobrazování - echokardiografie a srdeční MRI Srdeční MRI Srdeční MRI byla provedena pomocí skeneru 1,5 Tesla (Magnetom Avanto, Syngo MR; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Německo). Průměry aorty byly měřeny na čtyřech orientačních úrovních: úroveň 1, ascendentní aorta na úrovni bifurkace plicní tepny; úroveň 2, horní sestupná hrudní aorta na úrovni bifurkace a. pulmonalis; úroveň 3, dolní sestupná hrudní aorta na úrovni bránice; úroveň 4, břišní aorta těsně nad ilickou bifurkací. Na stejných úrovních bylo také provedeno filmové zobrazení pro měření tuhosti aorty.

Srdeční MRI analýza – roztažitelnost centrální aorty a PWV centrální aorty Analýzy MRI byly provedeny pomocí komerčního softwaru (Argus verze 4.02, Siemens Medical Systems, Německo) zkušenými pozorovateli, kteří byli zaslepeni vůči informacím o pacientovi. Pro měření centrální roztažitelnosti aorty byly měřeny systolické a diastolické plochy průřezu manuálním tvarováním aorty srdečním cyklem na filmovém snímku. Roztažitelnost ve čtyřech oblastech byla vypočtena jako průměr hodnot získaných z následující rovnice: Roztažitelnost = (Amax - Amin)/[Amin × (Pmax - Pmin)](10-3 mm/Hg), kde Amax je maximální (systolický ) oblast aorty, Amin je minimální (diastolická) oblast aorty, Pmax je systolický krevní tlak (SBP) a Pmin je diastolický krevní tlak (DBP). Pro systolický a diastolický krevní tlak byl použit centrální aortální krevní tlak měřený neinvazivně pomocí SphygmoCor.

Aortální PWV byla měřena podle dobře ověřené metody pomocí MRI 19. Z rychlostně kódovaných MRI byly automaticky detekovány kontury aorty a ručně upraveny v každé oblasti řezu během srdečního cyklu. Doba průchodu mezi průtokovými křivkami každé oblasti aorty byla stanovena ze středu systolického vzestupného sklonu na křivce průtok versus čas 26-28. Up-svahy byly identifikovány nakreslením čáry mezi body 40% a 60% maximální rychlosti na tvaru vlny. Vzdálenost mezi jednotlivými úrovněmi aorty byla měřena na snímcích černé krve pomocí zakřivené čáry podél středu aorty. Na základě těchto dat byla vypočtena regionální PWV jako poměr vzdálenosti mezi hladinami a časových rozdílů mezi příchodem pulzní vlny na každé hladině. PWV byla měřena ve dvou oblastech: proximální aorta (proximální PWV mezi úrovní 1 a úrovní 2) a celá aorta (PWV-celkem mezi úrovní 1 a úrovní 4).