Сравнение алискирена с отрицательным контролем в отношении жесткости аорты у пациентов с MFS

Дизайн исследования и исследуемая популяция Дизайн исследования представлял собой проспективное рандомизированное интервенционное исследование в одном центре. Был проведен процесс рандомизации для распределения участников либо в группу лечения алискиреном, либо в группу отрицательного контроля в открытом дизайне. Продолжительность периода исследования составила 24 недели в качестве временных рамок для лечения. Продолжительность лечения была определена на основании предыдущих исследований с использованием ингибитора РАС 13,25. Алискирен назначался больным в группе лечения перорально в дозе 150-300 мг в сутки. Прием лекарств начинали после исходного исследования с дозы алискирена 150 мг, которая была увеличена до 300 мг алискирена через 4 недели после оценки переносимости и наличия побочных эффектов, таких как ангионевротический отек, желудочно-кишечные симптомы, сыпь, подагра, гипотензия и почечные камни. Пациенты прекращали прием алискирена, если развивались серьезные нежелательные явления, такие как ангионевротический отек или аллергические реакции, определенно связанные с препаратом. Снижение дозы рассматривалось в случаях развития гиперкалиемии, повышения уровня креатинина в сыворотке в два раза по сравнению с исходным уровнем, симптоматической гипотензии, подагры или камней в почках. Снижение дозы до 150 мг после эскалации проводили по решению исследователей, если пациент жаловался на дискомфорт и побочные эффекты, вероятно, связанные с приемом препарата.

Пациенты с MFS были набраны в медицинском центре Samsung с ноября 2009 г. по октябрь 2014 г. Все пациенты получали атенолол в качестве стандартной терапии β-адреноблокаторами. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании, которое было одобрено Этическим комитетом медицинского центра Samsung. Это испытание зарегистрировано на сайте ClinicalTrial.gov. (Идентификатор: NCT01715207) Критериями включения были возраст от 14 до 55 лет, диагноз MFS по критериям Гента, лечение β-блокаторами в течение не менее 3 месяцев и отсутствие терапии хроническими ингибиторами РАС (например, блокаторами рецепторов ангиотензина II или ингибиторами АПФ) для 90 дней до скрининга. Критерии исключения: хирургическое вмешательство и/или расслоение аорты в анамнезе, значительное заболевание клапана, требующее хирургического вмешательства, размер корня аорты > 5,0 см, почечная дисфункция (креатинин > верхней границы нормы), беременность или планируемая беременность в течение 12 месяцев после включения в исследование или текущая грудь. питание, известный стеноз почечной артерии, повышенная чувствительность к алискирену или любому из вспомогательных веществ, повышение уровня креатинина в сыворотке крови во время наблюдения (> 30% от исходного уровня), диарея, приводящая к тяжелому обезвоживанию, развитие подагры или камня мочеточника, симптоматическая гипотензия (систолическая давление <90 мм рт.ст. с симптомами), гиперкалиемия и сопутствующее лечение циклоспорином А.

Последующее наблюдение и исходы Все включенные пациенты находились под клиническим наблюдением для мониторинга нежелательных явлений, таких как ангионевротический отек, желудочно-кишечные симптомы, сыпь, подагра, гипотензия и почечные камни при первоначальном осмотре, через 1 неделю, 4 недели, 8 недель, 16 недель и 24 недели. В этот же период были собраны следующие лабораторные данные: калий, электрокардиограмма, креатинин, мочевая кислота и анализ мочи. Эхокардиографическая оценка, периферические тонометрические измерения периферической PWV, центрального аортального артериального давления и индекса аугментации, магнитно-резонансная томография сердца (МРТ сердца) и биомаркеры были проанализированы на исходном уровне и через 24 недели лечения.

Была собрана информация о безопасности, включая все нежелательные явления и все серьезные нежелательные явления. Заполнение формы о серьезных нежелательных явлениях требовалось для всех серьезных нежелательных явлений, которые произошли в течение периода исследования. Все серьезные нежелательные явления оценивались исследователями и сообщались в отдел безопасности Novartis в течение 24 часов.

Первичной конечной точкой была растяжимость центральной аорты по данным МРТ сердца через 24 недели, о чем сообщалось как об изменении в течение 24-недельного периода после рандомизации. Вторичными конечными точками были центральная СПВВ по данным МРТ сердца, изменение центрального аортального артериального давления (далее аортальное АД), индекс аугментации, периферическая СРПВ по данным тонометрии, диаметр корня аорты по данным эхокардиографии, тяжесть аортальной регургитации по данным эхокардиографии и расслоение/разрыв. /операция аневризмы.

Визуализация сердечно-сосудистой системы – эхокардиография и МРТ сердца МРТ сердца МРТ сердца выполняли с использованием сканера 1,5 Тесла (Magnetom Avanto, Syngo MR; Siemens Medical Solutions, Эрланген, Германия). Диаметры аорты измеряли на четырех ориентирах: уровень 1 – восходящая часть аорты на уровне бифуркации легочной артерии; уровень 2 — верхний нисходящий отдел грудной аорты на уровне бифуркации легочной артерии; уровень 3 — нижняя нисходящая грудная аорта на уровне диафрагмы; уровень 4, брюшная аорта чуть выше подвздошной бифуркации. На тех же уровнях выполнялась киносъемка для измерения жесткости аорты.

Анализ МРТ сердца – растяжимость центральной аорты и СПВ центральной аорты Анализ МРТ выполняли с использованием коммерческого программного обеспечения (Argus, версия 4.02, Siemens Medical Systems, Германия) опытными наблюдателями, которые не знали информации о пациентах. Для измерения центральной растяжимости аорты были измерены систолические и диастолические площади поперечного сечения путем ручного контурирования аорты в течение сердечного цикла на киноизображении. Растяжимость в четырех областях рассчитывали как среднее значение, полученное из следующего уравнения: Растяжимость = (Amax - Amin)/[Amin × (Pmax - Pmin)](10-3 мм/рт.ст.), где Amax - максимальное (систолическое ) площадь аорты, Amin — минимальная (диастолическая) площадь аорты, Pmax — систолическое артериальное давление (САД), Pmin — диастолическое артериальное давление (ДАД). Центральное аортальное артериальное давление, измеренное неинвазивно с помощью SphygmoCor, использовалось для систолического и диастолического артериального давления.

СРПВ аорты измеряли в соответствии с хорошо валидированным методом с использованием МРТ 19. На МРТ с кодированием скорости контуры аорты автоматически обнаруживались и корректировались вручную в каждой области среза на протяжении всего сердечного цикла. Время прохождения между кривыми потока в каждой области аорты определяли от средней точки систолического подъема на кривой потока в зависимости от времени 26-28. Наклоны были определены путем проведения линии между точками максимальной скорости 40% и 60% на форме волны. Расстояние между каждым уровнем аорты измеряли на изображениях черной крови с использованием изогнутой линии вдоль центра аорты. На основании этих данных рассчитывали региональную СРПВ как отношение расстояния между уровнями к разнице во времени прихода пульсовой волны на каждый уровень. СРПВ измеряли в двух областях: проксимальной части аорты (проксимальная СРПВ между уровнями 1 и 2) и всей аорте (общая СРПВ между уровнями 1 и 4).